Estudo de mutações no gene da conexina 26 como causa da deficiencia auditiva neurossensorial não sindromica

Orientadores : Edi Lucia Sartorato, Andrea Trevas Maciel-GuerraDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), 10% da população mundial apresenta algum tipo de problema auditivo e esta prevalência aumenta com a idade. Não há dados oficiais da prevalência da deficiência auditiva no Brasil. Em países desenvolvidos a deficiência auditiva está presente em cerca de 1 em cada 1.000 crianças, estimando-se que 60% dos casos de surdez pré-lingual isolada tenham bases genéticas. Embora no Brasil a maioriados casos ainda sejam devidos a fatores ambientais,a proporção de casos de origem genética tende a aumentar com a melhoria na saúde pública. Até o momento já foram clonados 16 genes que causam deficiência auditiva não sindrômica de herança autossômica recessiva (NSRD). O gene GJB2, que determina a produção da proteína conexina 26 (Cx26), foi o primeiro a ser associado a NSRD, e mutações nesse gene são a principal causa genética de surdez no ser humano. A conexina 26 está envolvida na formação de gap junctions, canais de comunicação intercelular necessários à produção de potenciais de ação e que estão presentes em células da cóclea.Mutações no gene GJB2 vêm sendo detectadas em várias populações; uma delas, a 35delG, é particularmente freqüente entre Caucasóides do sul da Europa. A frequência de heterozigotos para essa mutação foi recentemente estimada em recém-nascidos de uma região próxima a Campinas como sendo de 0,97%. Neste trabalho foi realizada a análise do gene GJB2 em 39 famílias com surdez não sindrômica,tanto familial quanto esporádica,a fim de determinara freqüência e o tipo de mutações nesses pacientes. Em 36 casos-índice (grupo A) foi realizada uma avaliação clínica prévia para excluir ao máximo a possibilidade de uma origem ambiental. Dados clínicos e moleculares de outros três pacientes surdos com mutação na Cx26 previamente diagnosticados (grupo B) também foram considerados. Mutações no gene GJB2 foram identificadas em 8 das 36 famílias do grupo A (22%), incluindo metade dos 10 pacientes com surdez familial e 3 dos 26 casos isolados (11,5%). A mutação 35 delG foi encontrada em 84,2% (16/19) dos alelos mutados. Três outras mutações foram observadas: V95M, V37I e delE120. Seis pacientes eramhomozigotos para a mutação 35delG, 2 heterozigotos compostos e 3 heterozigotos, ou seja, foi encontrado somente um alelo mutado. O polimorfismo V27I foi encontrado em dois casos esporádicos.Esses resultados indicam que em nossa região, assim como vem sendo observado em outras populações, mutações na conexina 26 sejam a principal causa de surdez de origem genética. Assim sendo, devem ser pesquisadas tanto em casos hereditários quanto, principalmente, em casos esporádicos de origem indefinida, de modo a possibilitar o aconselhamento genético e o diagnóstico precoce de novos casos que venham a surgir nessas famíliasAbstract: WHO data show that 10% of world population carry some hearing loss and this prevalence tends to increase with age. In Brazil, there is no official studies about deafness prevalence. Hearing impairment is a frequent disorder that affects one in 1000 children. In developed countries, about 60% of the cases of isolated deafness have a genetic origin. Although the majority of cases of hearing loss in Brazil are due to environmental factors, the proportion of genetic causes tend to increase as a result of improvement in health care. Recent progress in research on deafness genes led to localization of at least 20 genes that cause nonsyndromic autosomal recessive deafness (NSRD). The GJB2 gene, which encodes the connexin 26 molecule, was the first to be associated with NSRD and is considered the main cause of genetic deafness in manoThe connexin 26 is a protein componentof the gapjunctions, which connect adjacent cells allowing small molecules to pass from one to the next. They are found on the epithelial supporting cells surrounding the sensory hair cells of the cochlea and on the fibrocytes lining the cochlear dueto Mutations in the GJB2 gene have been identified in many populations; one of them, 35delG, is particularly common among Caucasoids from southem Europe. In a city near Campinas,the carrier rate of 35delG was estimated in neonates as 0.97%. In order to determine the frequency and type of connexin 26 mutations among patients with nonsyndromic hearing loss, the analysis of mutations in the GJB2 gene were performed in 39 Brazilian families with either familial or sporadic deafness.A previous clinical evaluation was carried out on 36 index cases (group A) in order to ruIe out as much as possible the influence of environrnental factors on the etiology of deafness in these patients. Clinical and molecular data from three other deaf patients with connexin26 mutation (group B) were also taken in account. Mutations in the GJB2gene were found in 8 of the 36 families from group A (22%), including half of the 10 patients with familial deafness and 3 of the 26 isolated cases (11.5%). The 35delG mutation accounted for 84,2% (16/19) of the GJB2 mutated alleles. Three other mutations were observed: V95M, V37I and deIE120. Six patients were homozygous for 35delG mutation, two were compound heterozygous, and three were apparently heterozygous for 35delG. The polymorphismV27I was found in two sporadic cases. These results indicate that also in Brazil connexin 26 mutations are a major source of genetic deafness. As a consequence, a systematic search for these mutations is necessary in individuals presenting nonsyndromic deafness, either hereditary or sporadic of unknown origin in order to allow genetic counseling and also early diagnosisof other affected childrenin these familiesMestradoCiencias BiomedicasMestre em Ciências Médica