Influence du cytochrome P450 2D6 sur le métabolisme de la TFMPP (1-(3-trifluoro-méthylphenyl) pipérazine) : étude à l'aide de modèles in vitro et in vivo

La connaissance des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), qui sont responsables du métabolisme des xénobiotiques, est indispensable pour prédire la toxicocinétique et l'évaluation des risques toxicologiques. La 1-(3-trifluoro-méthyl-phenyl)pipérazine (TFMPP) est une nouvelle drogue synthétique. Des études antérieures ont montré qu 'elle est principalement metabolisée en hydroxy-TFMPP (OH-TFMPP). L'objet de cette étude a été de vérifier, à partir de modèles in vivo et in vitro, si cette réaction est catalysée par le cytochrome CYP2D6. dans ce travail, nous avons comparé le rapport TFMPP / OH-TFMPP dans l'urine de rats femelles Dark Agouti (fDA, modèle du phénotype CYP2D6 métaboliseur lent), de rats Wistar (WI, modèle du phénotype CYP2D6 métaboliseur rapide) et de rats males Dark Agouti (mDA, modèle intermédiaire). Les résultats montrent clairement l'influence de cette enzyme. L'identification des CYP450 hépatiques humains a été réalisée in vitro à l'aide de microsomes hépatiques humaines et d'enzymes humaines recombinantes. Ces études ont montré que CYPIA2, CYP2D6 et CYP3A4 catalysent cette réaction, CYP2D6 étant l'enzyme la plus importante, responsable à 81 % de la clairance hépatique. Des études d'inhibition ont confirmé ces résultats. La formation de metabolites était par ailleurs, significativement plus basse dans les microsomes des métaboliseurs lents. Les concentrations plasmatiques des différentes souches des rats ont été comparées pour vérifier si les pharmacocinétiques étaient différentes. Les rats WI avaient les concentrations les plus faibles. Elles étaient déjà plus élevées chez les rats mDA et de loin plus importantes chez les rats fDA