Les voies de signalisation IGF-I et insuline dans la longévité

Le rôle de l’axe somatotrope dans la longévité des mammifères a été étudié dans divers modèles expérimentaux in vivo. Cet axe hormonal, par le biais de plusieurs de ses acteurs – ligands, récepteurs et molécules de transduction de signal – permet de réguler la longévité des mammifères en modifiant leur métabolisme et leurs défenses au stress oxydant. En effet, l’axe somatotrope peut être modifié par mutagenèse à différents niveaux. Des modèles murins mutés pour les facteurs de différentiation hypophysaire Prop-1 et Pit1 ou pour le récepteur à la GH, à l’IGF-I ou à l’insuline, ou encore pour les substrats de ces derniers, IRS-1 ou 2 ont montré que la régulation de l’axe somatotrope est nécessaire pour maintenir un équilibre entre longévité, métabolisme et stress oxydant. Des modèles de knockout où IGF-1R et IRS-2 sont délétés spécifiquement dans le cerveau ont manifesté des phénotypes similaires, indiquant qu’une régulation de la longévité est possible en ciblant ces gènes uniquement au niveau du cerveau. En plus d’être modulable génétiquement, la longévité peut être augmentée par le biais de l’environnement, en modifiant l’apport calorique ou pharmacologique, comme le montre une étude récente qui explore l’effet de la rapamycine sur la durée de vie de la souris. Plusieurs travaux récents en génétique humaine semblent indiquer que ces résultats sont également transposables à l’Homme. Ainsi, des mutations d’IGF-1R et des variantes génétiques de FoxO3a sont plus fréquentes chez certaines cohortes de centenaires