reactive species and molecular targets

Kontrakcije uterusa su važne za regulaciju brojnih reproduktivnih funkcija. Neregularna i neadekvatna aktivnost uterusa povezana je sa brojnim patološkim stanjima: neplodnost, neadekavtna implantacija, dismenoreja, kasne trudnoće i prevremeni porođaji. Kontraktilnost uterusa regulisana je kompleksnom elektrofiziološkom mrežom koja može biti modulirana različitim farmakološkim i signalnim molekulima. Uterus se karakteriše izuzetnom osobinom, brzom adaptacijom iz stanja mirovanja u oscilatorne cikluse jakih kontrakcija. Ovo je omogućeno zahvaljujući aktivnosti ćelija koje su sposobne da remodeliraju svoje signalne puteve. Endogeno-sintetisani vodonik-sulfid (H2S), koji je zajedno sa azotmonoksidom i ugljen-monoksidom prepoznat kao gasoviti transmiter, ima signalnu ulogu i u uterusu. Vodonik-sulfid redukuje kontrakcije uterusa i prepoznat je kao agens velikog potencijala u tretmanu oboljenja uterusa. Do sada nisu urađene detaljnije studije, koje su dale uvid u mehanizme njegovog relaksantnog dejstva na uterusu, te je to od značajnog interesa. Nije poznatoda li su biološki efekti sulfida posredovani njegovim molekulskim oblikom (H2S) ili tiolatnim anjonom (HS−). Rezultati ove disertacije implicirali su da molekulska i anjonska forma ne mogu imati identične farmakološke efekte, uključujući i regulaciju konraktilnosti. Efekti H2S/HS− na relaksaciju uterusa upoređeni su sa efektom metantiol (CH3SH, koji „imitira“ H2S). Uočene razlike mogu biti posljedica specifične aktivnosti HS− jona. Ujedno, ovo upoređivanje može biti jedan od načina za razlikovanje efekata H2S i HS−. Metabolizam CH3SH je povezan sa sulfidom, budući da se H2S metiluje do CH3SH i ova metilacija može biti novi način modulacije H2S efekata in vivo. Ispitivano je učešće jonskih kanala (K+, Ca2+, Cl−), kao posrednika u relaksaciji uterusa indukovanoj sa H2S/HS−. Nađeno je da sulfid izaziva reverzibilnu koncentracijski-zavisnu relaksaciju koja je posredovana DIDS-osjetljivim Cl− kanalom. Dodatno, pokazano je da je DIDS-osjetljivi CaCC kanal (engl. Ca2+-...Uterine contractions are important in many reproductive functions. Improper or irregular uterine activity may underlie the common pathological disorders such as infertility, improper implantation, dysmenorrhea, weak uterine contraction during labor and preterm labor. The contractile activity of the uterus is regulated by the complex electrophysiologic network which is highly sensitive to various pharmacological and signaling molecules. Remarkably, uterus is able to switch from quiescence to oscillatory cycles of strong contractions. This is dependent on the activity of the cells being able to remodel their signalling systems. Endogenously produced hydrogen sulphide (H2S), which, together with NO and CO, is a recognized gasotransmitter, also appears to be a signalling molecule in rat uterus. Hydrogen sulphide reduces uterine contractility, and it is recognized as a promising treatment for uterine disorders. There were no studies about mechanistic insights of its relaxatory effect, done so far, and thus is of potential interest. It is not currently known whether the biological effects of H2S are mediated directly by H2S or by its derivatives, the most important being the thiolate anion HS−. The results presented in this thesis imply that it appears unlikely that molecular and anionic forms have pharmacologically identical actions, including the regulation of contractility. Pharmacological effects of H2S/HS− were compared to effects of methanethiol (CH3SH, mimicks H2S), and observed differences might be a consequence of the specific actions of HS−. This comparison may represent a useful tool for discrimination between different actions of H2S and HS−. The metabolism of CH3SH is intertwined with hydrogen sulfide (H2S), since the later is methylated to CH3SH and this methylation may be a new way of modulation of H2S effects in vivo. We investigated the involvement of ion channels (K+, Ca2+, Cl−) in the relaxation of rat uteri induced by H2S/HS−. We found that sulphide induces..