QSAR-анализ новых антагонистов P2Y1-пуриновых рецепторов

Стуковина А.Ю., Васильев П.М., Черников М.В., Анисимова В.А. Proceedings of the III Congress of Pharmacology Russia, Saint-Petersburg, 23–27 September 2007. Abstr 639. Psychopharmacol Biol Narcol 2007 Sept; 7 Suppl (Pt 2, M–Ja): 2-1968–2-1968 [in Russian]Стуковина А.Ю., Васильев П.М., Черников М.В., Анисимова В.А. QSAR-анализ новых антагонистов P2Y1-пуриновых рецепторов. Матер. III съезда фармакологов России. Психофармакол биол наркол 2007 Спец Вып; 7 (Ч 2, М–Я): 2-1968–2-1968 (Тез 639)В работе изложены результаты анализа с помощью информационной технологии (ИТ) «Микрокосм» соотношений между P2Y1-антипуринергической активностью и структурой новых производных азотсодержащих гетероциклов. Действие 56 веществ на P2Y1-рецепторы оценивали по их влиянию в концентрации 10–6 М на степень АДФ-индуцированной (7 x 10–8 М) активации тромбоцитов в безкальциевой среде с использованием метода малоуглового светорассеяния [Деркачев Э.Ф. и др., 1998] на лазерном анализаторе «Лайт-Скан» («Люмекс», Россия). Полученные экспериментальные данные были подвергнуты кластерному анализу методами гистограмм и расстояний. В результате выявлены три класса соединений с высокой (Д ≤ –17 %), умеренной (–17 % –8 %) P2Y1-антагонистической активностью. В классе высокоактивных оказалось 13 соединений; таким образом, точность не компьютерного поиска составила 23 %. С использованием полученной обучающей выборки по структурным формулам были сформированы в виде матрицы QL-дескрипторов модели обобщенных образов классов исследуемых соединений с заданным уровнем P2Y1-антипуринергической активности. Расчет решающих правил для прогноза трех ее градаций выполняли для 11 типов QL-описания структуры соединений с применением четырех методов и трех стратегий прогноза. Прогностическую способность полученных QSAR-зависимостей оценивали на обучающей выборке тремя различными способами: по результатам автопрогноза она достигает для высокой активности 96 %, для умеренной — 90 %; в скользящем контроле — 73 % как для высокой, так и для умеренной активности; в перекрестном контроле — 76 и 79 % соответственно. Следовательно, ожидаемая эффективность виртуального скрининга в ИТ «Микрокосм» высокоактивных P2Y1-антагонистов среди новых азотсодержащих гетероциклических соединений может составлять 3–4 раза, в сравнении с не компьютерным поиском. С использованием рассчитанных QSAR-зависимостей выполнен прогноз высокой P2Y1-антагонистической активности 195 новых производных бензимидазола и индола, синтезированных в октябре 2006 г.–феврале 2007 г., из них 21 соединение рекомендовано к испытаниям