Avalia??o da participa??o das ecto-nucleotidases do Trypanosoma cruzi nos processos de infec??o e virul?ncia em modelo murino.

A Doen?a de Chagas ? uma das doen?as parasit?rias com maior impacto social e econ?mico na Am?rica Latina, acometendo, ainda hoje, milhares de pessoas. Desta forma alvos mais espec?ficos t?m sido estudados visando uma abordagem racional para a quimioterapia da doen?a; visto que os f?rmacos hoje comercializados oferecem baixos ?ndices de cura na fase cr?nica da infec??o, al?m de muitos efeitos colaterais. Vias bioqu?micas associadas ? sobreviv?ncia e virul?ncia do Trypanosoma cruzi t?m sido estudadas. Neste trabalho foi avaliada a participa??o das ecto-nucleotidases, nos processos de infec??o e virul?ncia do T. cruzi em camundongos Swiss, por meio da utiliza??o de inibidores de ecto-nucleotidases, com a??o sobre E-NTPDases (Suramina, Gadol?nio e ARL67156). O pr?-tratamento dos parasitos com diferentes concentra??es dos inibidores levou a diminui??es significativas da parasitemia e mortalidade. A influ?ncia dos pr?-tratamentos no curso da infec??o foi dose-dependente e as concentra??es mais efetivas foram de 300?m, 300?m e 1mM respectivamente para o GdCl3, ARL e Suramina. O pr?-tratamento dos parasitos levou a um aumento na express?o de INF-? no cora??o dos camundongos e dos n?veis s?ricos de INF-?, nos est?gios iniciais da infec??o; sugerindo que a inibi??o de ecto-nucleotidases leve ao aumento da concentra??o de ATP extracelular (ATPe), o qual estimularia mecanismos inflamat?rios do hospedeiro contra o parasito; evidenciando desta forma a participa??o das ecto-nucleotidases na modula??o da resposta imune. Nossos resultados demonstram que o tratamento dos parasitos, anteriormente ao in?culo, n?o alterou significantemente a express?o de IL-10 no cora??o e sua produ??o no soro dos camundongos. Al?m disso, ao avaliarmos a intensidade da inflama??o no cora??o dos animais, observamos que o inibidor GdCl3 foi capaz de reduzir o n?mero de c?lulas inflamat?rias no cora??o, tanto no 8o quanto no 15o dia de infec??o, em rela??o ao grupo controle infectado. Portanto, nossos dados sugerem a participa??o efetiva das E-NTPDases no processo infectivo e na modula??o da resposta imune do hospedeiro pelo T. cruzi. Desta forma, a inibi??o do metabolismo extracelular de nucleot?deos de adenina surge agora como um novo alvo para o bloqueio da infec??o por este parasito; atrav?s de uma quimioterapia mais espec?fica.Chagas disease is one of the main diseases with high economical and social impacts in Latin America, with millions of people with this illness. The current drugs used to treat this disease lead to low cure, especially in the chronic phase and present high toxic non- desired side effects. Because of these there are necessity to develop new drugs and strategies for the control and treatment of Chagas disease. From this point of view biochemical pathways related with surviving capacity and virulence of Trypanosoma cruzi could represent good targets. In this work we evaluate the roles of T. cruzi ecto- nucleotidases in the infection and virulence procedures in mouse, using parasites pre- treated with the known E-NTPDase inhibitors (Suramin, Gadolinium and ARL67156). The pre-treatment with all inhibitors leaded to significantly decreases in parasitemia and mortality. This influences were dose-dependent and the betters concentrations of inhibitors were: 300?m, 300?m and 1mM, to GdCl 3, ARL and Suramin, respectively. The pre-treatments lead to high levels of INF-? expression in the heart and serum production, in the earlier stages of infection. These data suggest that ecto-nucleotidase inhibitions could be responsible to increments in extra-cellular ATP concentration that could stimulate hosts inflammatory mechanisms against parasites, evidencing the participation of these ecto-enzymes in the modulation of host immune system. Our data showed that the pre-treatment no change IL-10 heart expression and serum production too. In addition, when we evaluate the inflammation intensity in animal hearts, we observed that GdCl3 was able to reduce the number of inflammatory cells, both in the 8th an 15th days of infection. Concluding, together our data suggest an effective participation of parasite E-NTPDases in the infection process and in the modulation of host immune system. We believe that the inhibition of these pathways emerge as new good targets to block T. cruzi infection and to be used in specific new chemotherapy to Chagas disease