Design, Synthese und Evaluation selektiver Inhibitoren in Modellen der akuten myeloischen Leukämie sowie der Alzheimer Demenz

Die derzeitige Standardbehandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit einer Chemotherapie ist nicht nur sehr aggressiv sondern für die Mehrheit der Patienten auch ineffektiv. Zielgerichtete Therapieansätze sind daher äußerst erstrebenswert. Jüngst wurde die α-Isoform der Glykogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) als mögliches Target der AML identifiziert. Der Hauptfokus dieser Dissertation lag in der Entwicklung, Synthese und Evaluation isoform-selektiver GSK-3-Inhibitoren. Der α-selektive GSK-3-Inhibitor BSc5090 war dabei nicht nur in vitro und in vivo aktiv, sondern zeigte auch eine vielversprechende Wirkung im Krankheitsmodell der AML. Die Inhibition der katalytischen β5-Untereinheit des 20S-Proteasoms ist ein anerkannter Ansatz für die Behandlung von hämatologischen Krebserkrankungen. Basierend auf dieser Thematik wurde mittels mechanistischer Studien untersucht, inwiefern die enzymatische Aktivität der ß5-Untereinheit von der Konformationsänderung von Met45 und dem Ligand abhängt. Ein weiteres Teilgebiet dieser Arbeit stellte die Entwicklung neuer Therapieansätze für die Alzheimer Demenz dar. Die GSK-3 und die humane Glutaminyl-Cyclase (hQC) stehen als mögliche Verursacher der Alzheimer Demenz stark im Fokus der Forschung. In einem dual-selektivem Ansatz konnten die GSK-3 und die hQC gleichzeitig inhibiert werden