Synthese und Evaluation neuer Inhibitoren und Modulatoren von Proteasen und Kinasen in Modellen der Alzheimer-Demenz und akuter myeloischer Leukämie

Infolge des demographischen Wandels und einer immer älter werdenden Gesellschaft ist die Alzheimer-Demenz eine der verheerendsten Krankheiten in der heutigen Zeit. Trotz des immensen Forschungsaufwandes auch von Seiten verschiedener Pharmaunternehmen und klinischen Studien bleibt die Alzheimer-Demenz bislang unheilbar. Es werden diverse Therapieansätze diskutiert, da die Ursache der Alzheimer-Demenz bislang nicht eindeutig belegt ist. Nach der Amyloid-Hypothese ist die Alzheimer-Demenz die Folge der Akkumulation und Aggregation amyloider extrazellulärer Plaques im Gehirn. Die amyloiden Plaques bestehen aus verschiedenen Abeta-Peptiden, die aus dem amyoiden Vorläuferprotein APP durch den proteolytischen Abbau verschiedener Proteasen generiert werden. Zu diesen Proteasen gehören unter anderem die beta- und gamma-Sekretase sowie die Metalloprotease Meprin beta. Die Modulation bzw. Inhibition dieser Enzyme sind interessante therapeutische Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Demenz. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene gamma-Sekretase-Modulatoren basierend auf unterschiedlichen Strukturmotiven synthetisiert, die in zellulären Assay-Systemen evaluiert wurden. Weiterhin wurden Meprin beta- Inhibitoren synthetisiert, deren Strukturmotiv ausgehend von einem virtuellen screening gefunden wurde. Die Inhibition von FLT3 – einer Tyrosinkinase – ist ein möglicher Therapieansatz zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie. Das strukturbasierte Design und die Synthese von FLT3-Inhibitoren war ein weiterer Teil dieser Arbeit