Entwicklung von potentiellen Wirkstoffen zur Behandlung von Morbus Alzheimer

Die Alzheimerkrankheit (AD) ist die häufigste Form von Demenz und äußerst sich in Symptomen wie Gedächtnisverlust, Depression, sowie starken Persönlichkeitsveränderungen. Der beobachtete neuronale Zellverlust wird von extrazellulären Plaques aus Amyloid ß Peptid (Aß) und intrazellulären Neurofibrillen (neurofibrillary tangles, NFTs) begleitet. Voraussetzung für eine erfolgreiche Kausaltherapie ist das detaillierte Verständnis dieser Plaque und NFT Bildung. Die Aß Peptide verschiedener Länge werden durch die zwei Aspartylproteasen ß- und γ-Sekretase vom ß-Amyloid Vorläuferprotein (amyloid precursor protein, APP) generiert. Bei den NFTs handelt es sich um intrazelluläre Anhäufungen abnormer Filamente in den Nervenzellen. Hauptbestandteil ist das in pathologischer Weise veränderte Tau-Protein, ein neuronales, mikrotubuli-assoziiertes Protein. Dieses veränderte Tau ist stark phosphoryliert. Die Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK3) ist eine Serin-/Threonin-Kinase, die stark im Gehirn exprimiert wird ist und mit der Tau Phosphorylierung, der Aß-Bildung, sowie der Aß-induzierten Neurotoxizität in Verbindung steht. Ein potentieller Ansatz für eine Kausaltherapie von AD ist die Verhinderung der Plaque und NFT Bildung. Substanzen, die dies bewirken können, sind die Inhibitoren der Aß generierenden Enzyme (ß- und γ-Sekretase), Aß- und Tau-Aggregationshemmstoffe sowie Inhibitoren der GSK3. Die vorliegende Arbeit beschreibt in diesem Zusammenhang zunächst die Entwicklung von Thiazolylaminen, -amiden, und -harnstoffen als γ-Sekretase-Inhibitoren und -Modulatoren. Bei diesen Verbindungsklassen handelt es sich um nicht-peptidische Leitstrukturen, die ein besseres pharmakologisches Profil als peptidische Inhibitoren aufweisen. Einige Verbindungen hemmen die Aktivität der γ-Sekretase im unteren mikromolaren Bereich. Weiterhin wurde gezeigt, dass Fenofibrat-abgeleitete Strukturen die Aß-Sekretion modulieren. Dabei wird die Bildung des besondes toxischen A42-Peptids selektiv reduziert. Wie bereits erwähnt, ist die Aggregation des Aß-Peptids und des Tau-Proteins ein pathologisches Hauptkennzeichen einer Alzheimererkrankung. Zur Identifizierung von Verbindungen, die diese Zusammenlagerung verhindern bzw. bereits vorhandene Filamente auflösen wurde ein Modellassay entwickelt. Ausgewählte Verbindungen hemmen die Fibrillenbildung in mikromolaren Konzentrationen und sind zudem in der Lage, die Aß42-induzierte Toxizität in Zellkulturen zu vermindern. Einige Verbindungen nehmen weiterhin Einfluss auf die Tau-Aggregation und bewirken die Depolymerisation bei niedrigen Konzentrationen. Tetracyclin-Derivate binden an extrazelluläre Plaques sowie an intrazelluläre Tangles und sind zum Einsatz in der histologischen post mortem Untersuchung an Alzheimer-Gehirnschnitten geeignet. Weiterhin wurden Pyridinylharnstoffe und thioharnstoffe als aktive GSK3-Inhibitoren hergestellt, die die Tau-Phosphorylierung hemmen