Modellierung und Vorhersage von Strukturen biomolekularer Assoziate auf der Basis von statistischen Datenbankanalysen

Proteine sind aus einfachen chemischen Bausteinen aufgebaut, trotzdem nehmen sie teilweise hochkomplexe biologische Aufgaben, wie z.B. die Katalyse von biochemischen Prozessen, wahr. Diese biologischen Funktionen sind eng mit der dreidimensionalen Struktur und der Fähigkeit zur Komplexbildung mit anderen Molekülen verbunden. In den letzten Jahren wurden die Strukturen von mehreren tausend Proteinen und Proteinkomplexen aufgeklärt und in der öffentlich zugänglichen Protein Data Bank gespeichert. Diese Strukturen können für die Untersuchung der Bindungseigenschaften von Proteinkomplexen verwendet werden. Bei vielen Proteine sind jedoch die Bindungsbereiche und mögliche Bindungspartner nicht bekannt, so daß Methoden zur automatisierten Erkennung von möglichen Bindungsstellen, d.h. aktiven Zentren, bei der gezielten Entwicklung von Wirkstoffen wertvolle Dienste leisten können. Vor diesem Hintergrund wurde die in dieser Arbeit vorgestellte computergestützte Methode zur Vorhersage der Bindungsregionen von Proteinkomplexen entwickelt. Dazu wurden zuerst die in der Protein Data Bank enthaltenen Strukturen mit theoretischen Methoden untersucht. Dies erforderte die Entwicklung eines automatisierten Verfahrens zur Bearbeitung der über 10000 Proteinstrukturen, das sich auf das Konzept der molekularen Oberflächen stützt. Dabei wurden molekulare Eigenschaften (z.B. elektrostatisches Potential, lokale Lipophilie) berechnet und auf die molekularen Oberflächen der Proteine projiziert. Anschließend wurde die Verteilung der Eigenschaftswerte in den verschiedenen Bereichen der Oberfläche analysiert, wobei besonderes Gewicht auf der Untersuchung der bekannten Bindungsbereiche der Proteinoberfläche zu anderen Molekülen gelegt wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden anschließend zum Training eines neuronalen Netzwerkes verwendet, das durch eine Mustererkennung der auf die Oberflächen projizierten Eigenschaften eine Vorhersage von Bindungsbereichen auf Proteinoberflächen ermöglicht. Das neuronale Netzwerk war nach Abschluß des Lernverfahrens in der Lage, die durch die obigen Untersuchungen bekannten Bindungsstellen aller untersuchten Proteinkomplexe zufriedenstellend zu identifizieren und als Protein-, DNA- oder Ligandbindungsbereiche zu klassifizieren. An einigen Beispielen wurde weiterhin gezeigt, daß das neuronale Netzwerk auch in der Lage ist mögliche Bindungsstellen von nicht im Trainingssatz enthaltenen Proteinen vorherzusagen