New strategies for combating Candida biofilms adhered to venous access devices

Atualmente, ainda não existe um consenso sobre a terapia mais adequada para o combate de infecções relacionadas a biofilmes fúngicos, sendo necessária a remoção dos dispositivos infectados quando há suspeita da contaminação da sua superfície. Porém nem sempre isso é viável e o tratamento antimicrobiano se faz necessário. Nestes casos, uma estratégica racional é o uso de terapias combinadas de antimicrobianos ou a aplicação da tecnologia farmacêutica para o desenvolvimento de novas formulações, com o intuito de superar os desafios relacionados aos agentes antifúngicos atualmente disponíveis. Em vista disso, o objetivo geral deste estudo foi avaliar novas estratégias de prevenção à formação e de erradicação de biofilmes de diferentes espécies de Candida que podem estar associados a dispositivos médicos de acesso venoso. Cinco antifúngicos (anidulafungina - AND, fluconazol - FLZ, voriconazol - VRZ, cetoconazol - KTZ, anfotericina B - AMB), uma molécula derivada da quinazolina (PH100) e uma molécula derivada da 8-hidroxiquinolina (PH157) foram testadas frente a biofilmes de Candida em microplacas de poliestireno e em cateter venoso central de poliuretano, de forma isolada e em combinação, através do método de checkerboard. A AND seguida pela AMB tiveram atividade superior frente aos biofilmes em relação aos demais agentes antifúngicos, porém, em altas concentrações. No entanto, a associação de ambas demonstrou ação sinérgica em menores concentrações, o que proporciona um menor risco à aquisição da resistência. A partir desta associação mais efetiva, desenvolveu-se formulações de filmes poliméricos do tipo hidrogel com intuito de prevenir a formação do biofilme fúngico em dispositivos médicos, através do princípio do revestimento de superficie. As formulações contendo AND (1 μg/mL) e a associação de AND/AMB demonstraram ser bastante promissoras para utilização na rotina da clínica médica, uma vez que apresentaram inibição da formação do biofilme sobre o dispositivo de 90,5-98,26% e 93,41-98,26% respectivamente, sendo capazes de prevenir a formação do biofilme na superfície do dispositivo de acesso venoso frente a todas as espécies de Candida.Currently, there is no consensus on the most appropriate therapy to combat infections related to fungal biofilms, requiring the removal of infected devices when surface contamination is suspected. However, this is not always feasible and antimicrobial treatment is necessary. In these cases, a rational strategy is the use of combined antimicrobial therapies or the application of pharmaceutical technology to the development of new formulations, in order to overcome the challenges related to antifungal agents currently available. In view of this, the overall objective of this study was to evaluate new strategies to prevent the formation and eradication of biofilms of different Candida species that may be associated with venous access medical devices. Five antifungals (anidulafungin - AND, fluconazole - FLZ, voriconazole - VRZ, ketoconazole - KTZ, amphotericin B - AMB), a molecule derived from quinazoline (PH100) and a molecule derived from 8-hydroxyquinoline (PH157) were tested against biofilms of Candida in polystyrene microplates and in central venous catheter of polyurethane, in isolation and in combination, through the checkerboard method. AND followed by AMB showed superior activity against biofilms in relation to the other antifungal agents, but at high concentrations. However, the association of both showed synergistic action at lower concentrations, which provides a lower risk of resistance acquisition. From this more effective association, formulations of polymer films of the hydrogel type were developed in order to prevent the formation of fungal biofilms in medical devices, through the principle of surface coating. The formulations containing AND (1 μg/mL) and the association of AND/AMB were shown to be very promising for use in routine medical practice, since they showed inhibition of biofilm formation on the device of 90.5-98.26% and 93.41-98.26% respectively, being able to prevent biofilm formation on the surface of the venous access device across all Candida species