Clozapina e o curso do transtorno bipolar : uma análise do Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD)

Introdução: O transtorno bipolar é uma doença comum, com uma prevalência para todos os subtipos de aproximadamente 2,4%. O curso do transtorno bipolar é heterogêneo, e para até 50% dos pacientes, a doença pode evoluir com aumento da frequência dos episódios de humor ao longo do tempo, diminuição dos níveis de funcionamento cognitivo e psicossocial e resistência ao tratamento. Modelos de estadiamento tentam explicar o curso do transtorno e encontrar estratégias de tratamento de acordo com o estágio da doença. Contudo, a evidência de tratamento para o transtorno bipolar refratário bem como orientação de como selecionar intervenções em fases avançadas da doença é ainda precária. Para esses pacientes, são necessários esquemas de tratamentos com uso de múltiplos fármacos, incluindo antipsicóticos atípicos, frequentemente com resultados insatisfatórios. A investigação da clozapina para pacientes com transtorno bipolar refratário foi sugerida pela sua eficácia na esquizofrenia refratária, contudo, a evidência até então é escassa. Objetivo: Nesse trabalho, foram utilizados dados do Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder para analisar o impacto clínico da clozapina para o transtorno bipolar. Métodos: Pacientes que utilizaram a clozapina foram identificados e comparados com pacientes que fizeram uso de olanzapina, um comparador ativo, e nenhuma dessas duas medicações ao longo do seguimento do estudo, mas poderiam estar em uso de qualquer outra medicação. Escalas de sintomas afetivos, hospitalizações e morte durante o seguimento foram analisados como desfechos principais. Preditores do uso de clozapina no estudo também foram avaliados. Para as análises longitudinais, foram utilizados modelos lineares mistos e as equações generalizadas estimadas para as comparações entre os grupos. Resultados: 1,1% (n = 43) dos pacientes usaram clozapina em qualquer momento durante o estudo. Aqueles em clozapina tiveram significativamente menos sintomas maníacos e depressivos durante o acompanhamento, em comparação com aqueles que não usaram clozapina ou olanzapina, enquanto aqueles que usaram olanzapina apresentaram mais sintomas. O uso de clozapina não foi associado a um risco aumentado de hospitalização. Nenhuma morte foi registrada para o grupo clozapina durante o estudo. Conclusões: Com os dados desse amplo estudo, foi possível a investigação de uma amostra relevante de pacientes com transtorno bipolar, e seu desenho, no qual os pacientes eram tratados de forma naturalística, representa a prática clínica diária. Poucos pacientes utilizaram clozapina ao longo do estudo. Ainda assim, seu impacto clínico comparado com o grupo que utilizou olanzapina e com o grupo que não utilizou clozapina nem olanzapina foi substancial, apresentando menos sintomas afetivos em pacientes com características de doença mais severa. Além disso, enquanto o uso de olanzapina foi associado com mais hospitalizações ao longo do tempo, o uso da clozapina não foi. Segurança e tolerabilidade não foram avaliadas, e é evidente que os resultados desse trabalho precisem ser confirmados em ensaio clínico randomizado. Entretanto, os achados indicam que a clozapina pode ter um papel importante para pacientes com transtorno bipolar refratário.Introduction: Bipolar disorder is a common condition, with an estimated lifetime prevalence of all subtypes of 2,4%. Its course can be considerably heterogeneous, and perhaps for up to 50% of patients, the illness may present progressing disability that can ultimately lead to continuous episodes and severe deterioration and dysfunction and treatment resistance. Staging models try to explain the course of the disorder and help to find treatment strategies according to the stage of the disease. However, evidence of treatment for refractory bipolar disorder as well as guidance on how to select interventions at advanced stages of the disease are still scarce. Complex interventions are typically needed for those patients, and polytherapy is the norm, often with suboptimal results. The utility of clozapine in severe bipolar disorder is suggested by its efficacy in refractory schizophrenia, but this evidence is limited. Objective: In this study, data from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder were utilized to analyze clinical impact of clozapine for bipolar disorder. patients prescribed clozapine during the follow-up were identified and compared to patients prescribed olanzapine, an active comparator, and patients that received none of these medications during the trial, but could be using any other treatments. Affective symptoms subscales, hospitalizations and death during the trial were analyzed as main outcomes. To longitudinal data, linear mixed models and generalized estimating equations were used to make comparisons between groups. Results: the main findings were: 1.1% (n=43) of the patients used clozapine at any time during the study. Those on clozapine had significantly fewer manic and depressive symptoms during follow-up as compared with those on neither clozapine or olanzapine, while those on olanzapine had more symptoms. The use of clozapine was not associated with an increased risk of hospitalization. No deaths were recorded for clozapine group during the trial. Conclusion: With data from this large study, the investigations of a relevant sample of patients with bipolar disorder was possible, and its design, in which patients were treated naturalistically, represents daily clinical practice. Clozapine was prescribed to only a few dozen patients. Still, its clinical impact when compared to group prescribed olanzapine and to group prescribed neither olanzapine nor clozapine was substantial, with fewer symptoms in patients presenting markers of a more severe disorder. Besides, while olanzapine was associated with more hospitalizations during the study, clozapine was not. Safety and tolerability were not analyzed, and these results need to be confirmed in randomized clinical trial. Even though, these findings indicate that clozapine could have an important room in patients with refractory bipolar disorder