Estudo de associação e interação de genes dopaminérgicos na dependência de crack

Introdução: O crack é uma droga de abuso que tem sido objeto de preocupação e estudo há pelo menos duas décadas. O artigo 1 tem como objetivo comparar as frequências alélicas e genotípicas do polimorfismo de 30pb do VNTR do gene DAT1, localizado no intron 8, entre usuários adultos de crack e indivíduos não dependentes. O artigo 2 enfoca interações gene-gene: há evidências de que polimorfismos nos genes dos receptores de dopamina D2 (DRD2) e D4 (DRD4) podem influenciar a suscetibilidade aos transtornos de uso de substâncias (SUD), individualmente e na formação dos heterômeros DRD2-DRD4. Além disso, o papel dopaminérgico na vulnerabilidade à dependência parece ser influenciado pelo sexo. Método: Artigo 1 - Uma amostra transversal de 239 dependentes de crack, recrutados em clínicas de internação e ambulatório, e 211 indivíduos não dependentes foi utilizada. Eles foram avaliados usando os instrumentos ASRS, ASI-6, WAIS-III e MINI. Amostras de DNA extraídas de sangue total foram genotipadas para o VNTR do intron 8 (DAT1). Artigo 2 - Estudo transversal com 307 dependentes de crack e 770 controles. A influência do DRD2 (rs2283265) e do DRD4 (VNTR de 48bp), bem como sua interação na suscetibilidade e gravidade da dependência de crack, foram avaliadas em mulheres e homens separadamente. Resultados: Artigo 1 - A análise demonstrou que o genótipo 6R6R do gene DAT1 está associado à dependência de crack (OR = 1,844; IC = 1,101-3,089; p = 0,020). Artigo 2- Uma associação entre o alelo T do DRD2 e a dependência de crack foi encontrada em mulheres. Nesse mesmo grupo, a análise de interação demonstrou que a presença do alelo T DRD2 e a ausência concomitante do alelo 7R DRD4 estavam associadas ao risco de dependência de crack. Nenhuma influência das variantes de DRD2 e DRD4 foi observada em homens. Conclusões: Nossos resultados são consistentes com o papel do DAT1 na neurobiologia da dependência de drogas. Além disso, esses dados reforçam o papel dos genes dopaminérgicos em comportamentos externalizantes, especialmente a influência da interação DRD2-DRD4 na dependência química. Esta é a quarta amostra que independentemente associou a interação DRD2-DRD4 com dependência química ou transtornos relacionados a ela. Além disso, nossos achados apontam para diferença potencial de neurotransmissão dopaminérgica entre os sexos, que pode influenciar a suscetibilidade à dependência de substâncias.Background: Crack cocaine is a drug of abuse that has been object of concern and study for at least two decades. Paper 1 aims to compare allele and genotype frequencies of a 30-bp VNTR polymorphism of the DAT1 gene, located at intron 8, between adult crack cocaine users and nonaddicted individuals. Paper 2 focuses on gene-gene interactions: there is evidence that dopamine receptors D2 (DRD2) and D4 (DRD4) polymorphisms may influence substance use disorders (SUD) susceptibility, both individually and through their influence in the formation of DRD2-DRD4 heteromers. The dopaminergic role on the vulnerability to addiction appears to be influenced by sex. Methods: Paper 1 - A cross-sectional sample of 239 current adult crack abusers or dependents from in- and outpatient clinics and 211 control individuals was collected in Brazil. They were evaluated using ASRS, ASI-6, WAIS-III, and MINI assessments. DNA samples extracted from whole blood were genotyped for the intron 8 VNTR in DAT1. Paper 2 - A cross-sectional study with 307 crack cocaine addicts and 770 controls was conducted. The influence of DRD2 rs2283265 and DRD4 48bp VNTR in exon 3 variants, as well as their interaction on crack cocaine addiction susceptibility and severity were evaluated in women and men separately. Results: Paper 1 - The analysis showed that the 6R6R genotype in the DAT1 gene was associated with crack cocaine addiction (OR = 1.844; CI = 1.101–3.089; p = 0.020). Paper 2- An association between the DRD2 T-allele and crack cocaine addiction was found in women. In this same group, interaction analysis demonstrated that presence of DRD2-T allele and concomitant absence of DRD4-7R allele were associated with risk for crack cocaine addiction. No influence of DRD2 and DRD4 variants was observed in men. Conclusion: Our results are consistent with the role of DAT1 in the neurobiology of drug addiction. Also, these data reinforce the role of dopaminergic genes in externalizing behaviors, especially the influence of DRD2-DRD4 interaction on SUD. This is the fourth sample that independently associated the DRD2-DRD4 interaction with SUD itself or related disorders. In addition, our findings point out to a potential difference of dopaminergic neurotransmission across sex influencing addiction susceptibility