Sistema modulador descendente da dor, neuroplasticidade e fatores associados em mulheres na pré e pós-menopausa

Introdução: A artralgia crônica tem sido uma queixa comum em mulheres de meia-idade. Acredita-se que um dos mecanismos centrais seja a disfunção do sistema modulador descendente da dor (SMDD). O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) modula as vias nociceptivas e interage com o SMDD. A proteína S100β está envolvida na neurogênese e neuroplasticidade. A terapia de reposição de estrogênio (TRE) é especialmente recomendada para alívio de sintomas vasomotores, porém, estudos sugerem efeitos benéficos para artralgia. O desenvolvimento deste estudo originou dois artigos, os quais constituem esta tese. Estudo I: No primeiro estudo analisamos os efeitos da estrogenioterapia sobre a artralgia crônica em mulheres na pós-menopausa. Métodos: Esta revisão sistemática objetivou avaliar os efeitos da estrogenioterapia em comparação a placebo sobre artralgia em mulheres pós-menopáusicas. Foi realizada seguindo as instruções PRISMA e foram criadas estratégias de busca gerais e adaptáveis às bases de dados eletrônicas na área da saúde, Embase, Medline (via Pubmed), Scielo e Lilacs-Bireme. Foram selecionados apenas ensaios clínicos randomizados publicados entre 2001 e 2016 nos idiomas espanhol, inglês e português com mulheres pós-menopáusicas categorizadas em grupo intervenção (estrogenioterapia) ou placebo, com medidas quantitativas e comparativas, com relação à linha de base e após um ano de tratamento. A seleção dos estudos, coleta e análise de dados foi realizada de forma pareada e independente por dois revisores e por um terceiro revisor em casos de discordância entre janeiro e março de 2017. Os desfechos primários foram frequência e/ou intensidade da artralgia. Utilizamos a ferramenta Cochrane para avaliação do risco de viés em ensaios clínicos randomizados. Resultados: Três estudos (n=29,477) avaliaram os efeitos do estrogênio conjugado equino (ECC - 0,625mg) em comparação ao placebo. Após um ano de tratamento, a estrogenioterapia diminuiu significativamente a frequência e a intensidade da artralgia. Dois estudos apresentaram moderado risco de viés devido à randomização e alocação. Conclusões: A revisão sistemática mostrou resultados favoráveis ao uso de estrogenioterapia para artralgia, entretanto, recomendamos futuros estudos com avaliação multidimensional da dor, além de escores de dor. Estudo II: No segundo estudo comparamos a função do SMDD através da mudança na Escala Numérica da dor (END, 0-10) durante a CPM-task (Tarefa da Modulação Condicionada da Dor) em mulheres pré ou pós-menopáusicas com ou sem artralgia crônica e sua associação com atividade física, sintomas climatéricos, sintomas de ansiedade e de depressão, catastrofização da dor, escala funcional da dor, qualidade do sono e neuroplasticidade. Métodos: Estudo transversal e exploratório com mulheres sem doenças de 40 a 55 anos que foram recrutadas através de divulgação nas mídias eletrônica e impressa e realizado de fevereiro de 2015 a julho de 2017 no Centro de Pesquisa Clínica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (CPC/HCPA), RS/Brasil. Após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), os instrumentos utilizados foram: Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10 (STRAW +10, para a classificação das mulheres em relação ao estadiamento menopausal), questionário semiestruturado sobre aspectos de saúde, hábitos de vida e parâmetros socioeconômicos Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ - versão curta, para a mensuração de atividade física da última semana), Questionário de Avaliação da Menopausa (MRS, para quantificar a severidade dos sintomas da menopausa), Inventários de Depressão e de Ansiedade de Beck (BDI-II e BAI, para identificar a intensidade de sintomas depressivos e de ansiedade), Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh (PSQI, para medir a qualidade e padrões de sono), Perfil de Dor Crônica (B-PCP: S, para avaliar as características dos indivíduos com dor), Escala de Pensamento Catastrófico sobre a dor (BP-PCS para analisar os pensamentos catastróficos frente à dor crônica), Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI que identifica transtornos mentais), Questionário Nórdico de Sintomas Musculoesqueléticos (NMQ, para identificar distúrbios osteomusculares) e Questionário Algofuncional de Lequesne para Osteoartrite de Joelhos e Quadris (para avaliar o grau de funcionalidade de indivíduos com osteoartrite de quadris e joelhos). Após responder aos questionários e posterior coleta sanguínea (estradiol – E2 e folículo estimulante – FSH, BDNF, S100β), elas foram submetidas à avaliação da dor. O Teste de Quantificação Sensitiva (QST) foi utilizado para medir o limiar perceptivo térmico (HTT), o limiar de dor térmica (HPT) e o limiar de tolerância à dor térmica (HPTo), bem como avaliar a mudança na Escala Numérica de Dor (NPS0-10) durante uma tarefa de modulação da dor condicionada (CPM-task). A algometria foi utilizada para determinar o limiar de pressão de dor (PPT). Resultados: Noventa e sete mulheres (n=49, pré-menopausa; n=48, pós-menopausa) foram incluídas no estudo. A mediana [IC 95%] da CPM foi -1,32[-1,64–-0,32] para as pré-menopáusicas e para as pós-menopáusicas -1,00[-1,66–-0,53] (p=0,334). Um modelo linear misto com efeitos fixos e com Ajuste de Bonferroni para múltiplas comparações mostrou significativas associações entre CPM-task e BDNF (p=0,002), BP-PCS (p=0,006) e MRS (p=0,004). Análise de regressão revelou associações inversas da CPM-task com BDNF (B=-0,022, p=0,003) e MRS (B=-0,099, p=0,001), porém, direta com BP-PCS (B=0,045, p=0,012). O nível de significância foi fixado em 5% para todas as análises e os dados foram analisados no SPSS, versão 18.0 [SPSS, Chicago, IL]. Conclusões: O estadiamento menopausal e a artralgia crônica não afetaram a função do SMDD, possivelmente, pelas características das mulheres (fisicamente ativas, com boa qualidade do sono e anos de educação) e devido às mulheres pré-menopáusicas reportarem sintomas climatéricos e maior uso de analgésicos, sugerindo efeitos de flutuação hormonal e maior intensidade de dor, respectivamente. Além disso, os níveis séricos de BDNF foram correlacionados inversamente com a CPM-task, o que corrobora o conceito de que o BDNF regula a neurotransmissão e a plasticidade sináptica.Introduction: Chronic arthralgia has been a commom complaint reported by middle-aged women. It postulates that one of the central mechanisms is the dysfunction of the descending pain modulating system (DPMS). The neurotrophic factor derived from the brain (BDNF) modulates neurotransmission and interacts with DPMS. The protein S100β is involved in neurogenesis and neuronal plasticity. Estrogen Replacement Therapy (ERT) is especially recommended to alleviate vasomotor symptoms, however, studies suggest that estrogen may have benefits on arthralgia. The development of this study originated two articles which constitute this thesis. Study I: In this first study we assessed the effects of ERT on arthralgia among postmenopausal women. Methods: This systematic review aimed to evaluate the effects of ERT compared to placebo for arthralgia in postmenopausal women. It was performed according to the PRISMA instructions. General and adaptive search strategies were created for the electronic databases in the health area, Embase, Medline (via Pubmed), Scielo e Lilacs-Bireme. Only randomized clinical trial (RCT) published between 2001 and 2016 in Spanish, English and Portuguese languages with postmenopausal women who were categorized between estrogen or placebo groups and with quantitative and comparative measures regarding the baseline and after one year were selected. Study selection, data collection and analysis were performed in pairs and independently by two reviewers and by a third reviewer in cases of disagreement between january and march 2017. The primary outcomes were frequency and/or intensity of arthralgia. We used the Cochrane Risk of Bias Tool for Randomized Controlled Trials. Results: Three RCTs (n = 29,477) evaluating the effects of conjugated equine estrogens (CEE), 0.625mg compared with placebo. After one year of treatment, ERT was associated with a statistically significant decrease in frequency and severity of arthralgia. The risk of bias was moderate due to random sequence and allocation. Conclusions: The systematic review showed a favorable propensity in favor of ERT on chronic arthralgia, however, we encourage future studies with multidimensional pain assessment, beyond pain scores. Study II: In the second study we compared the function of the descending pain modulatory system (DPMS) by the change in the Numerical Pain Scale (NPS) during the CPM-task in pre-and postmenopausal women with or without chronic arthralgia; and, its association with physical activity, climacteric symptoms, depressive and anxiety symptoms, pain catastrophizing, functional scale of pain, sleep quality and neuronal plasticity. Methods: A cross-sectional and exploratory investigation with females aged between 40 and 55 years, all without clinical diseases, who were recruited by electronic and printed media and carried out from February 2015 to July 2017 at Clinical Research Center of Clinical Hospital of Porto Alegre (CPC/HCPA), RS/Brazil. After signing the Informed Consent Form, the instruments used were: the Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10 (STRAW +10, for the classification of women in relation to menopausal staging), a semi-structured questionnaire on aspects of health, life habits, family and socioeconomic parameters; the International Physical Activity Questionnaire (IPAQ – short version, for the measurement of physical activity of the last week); the Menopause Rating Scale (MRS, to quantify the severity of menopausal symptoms), the Beck Depression and Anxiety Inventories (BDI-II and BAI, to identify the intensiy of depressive and anxiety simptoms) the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI, to measure the quality and patterns of sleep), the Profile of Chronic Pain: Screen for a Brazilian 28 population (B-PCP: S, to assess the characteristics of patients’ chronic pain), the Brazilian Portuguese Pain-Catastrophizing Scale (BP-PCS, to evaluate catastrophic thinking due to chronic pain, Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI, to psychiatric diagnoses) and Nordic Musculoskeletal Questionnaire (NMQ, for the analysis of musculoskeletal symptoms) and Lequesne’s Algofunctional Questionnaire for Osteoarthritis of Knee and Hip. After responding to a baseline evaluation and had a blood sample collected (estradiol – E2 e follicle-stimulating hormone – FSH, BDNF, S100β), they underwent a pain evaluation. The quantitative sensory test (QST) was used to measure the heat thermal threshold (HTT), the heat pain threshold (HPT) and the thermal pain tolerance (HPTo), as well as the Numerical Scale of Pain (NPS0 -10) over a task of modulation of conditioned pain (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Results: Ninety seven women (n=49, pre-menopausal; n=48 postmenopausal) were included in this study. The median CPM [95%CI] of pre-menopausal was -1.32[-1.64–-0.32] and for postmenopausal women -1.00[-1.66–-0.53] (p=0.334). A Mixed Linear Model with fixed effects using Bonferroni`s Multiple Comparison Test showed significant association between CPM-task and BDNF (p=0.002), BP-PCS (p=0.006) and MRS (p=0.004). Regression analysis revealed an inverse relationship between CPM-task with BDNF (B=-0.022, p=0.003) and MRS (B=-0.099, p=0.001), however, directly with BP-PCS (B=0.045, p=0.012). The significance was set at 5% for all analysis and data was analyzed using SPSS, version 18.0 [SPSS, Chicago, IL]. Conclusions: Menopausal status and chronic arthralgia did not affect the function of DPMS, possibly due to characteristics (physically active, with good sleep quality and years of education) and to pre-menopausal women who reported menopausal symptoms and greater analgesic drug use, which suggest effects of a hormonal fluctuation and higher pain intensity, respectively. Besides, the serum BDNF was correlated inversely with CPM-task which substantiate the concept that the BDNF regulates neurotransmission and synaptic plasticity