Associação entre periodontite apical e doenças cardiovasculares : da meta-análise de marcadores inflamatórios aos dados do Estudo Longitudinal de Envelhecimento de Baltimore (BLSA)

Introdução: Poucos estudos investigaram o papel da periodontite apical (PA) como fator de risco para doenças cardiovasculares (DCV) e mortalidade associada. Esta tese teve o objetivo de avaliar a associação entre variáveis endodônticas, com ênfase na PA, e DCV, estando dividida em quatro diferentes artigos: 1- uma revisão sistemática e meta-análise investigando se indivíduos com PA apresentam alteração nos níveis séricos de marcadores inflamatórios (MI); 2- um coorte retrospectivo avaliando a associação entre variáveis endodônticas e eventos cardiovasculares (ECV) incidentes, incluindo morte por ECV, em participantes do Estudo Longitudinal de Envelhecimento de Baltimore (BLSA); 3- um estudo transversal verificando se perda dentária e a condição de saúde bucal autorrelatada (SROH) estão associados com a carga aterosclerótica (CAB) em indivíduos do sul do Brasil; 4- um estudo de validação do auto-relato de tratamento endodôntico (SRHET) como método de identificar a presença de tratamento endodôntico (TE) e a presença de PA detectável radiograficamente, em participantes do BLSA. Métodos: No Artigo 1, as bases de dados MEDLINE, Embase, Cochrane e Pubmed foram pesquisadas, sem restrição de idioma. A partir de critérios de inclusão e exclusão, dois revisores avaliaram a qualidade dos estudos pela Escala de Newcastle-Ottawa. A principal variável de desfecho da meta-análise foi o nível sérico de MI em indivíduos com PA versus controles saudáveis ou em indivíduos com PA antes versus após o tratamento da PA. No Artigo 2, 278 indivíduos com exames médicos e odontológicos foram avaliados. Doença periodontal (DP) e perda dentária foram aferidas. O número total de dentes com PA e TE foi apurado através de radiografias panorâmicas. A carga endodôntica (EB) foi calculada a partir da soma de PA e TE. O desfecho ECV incidentes incluiu angina, infarto agudo do miocárdio e morte por ECV. Os participantes foram monitorados por até 44 anos (média=17,4±11,1 anos). Riscos relativos (RR) foram calculados por modelos de regressão de Poisson, estimando a relação entre PA, TE, EB e ECV incidentes. No Artigo 3, 382 indivíduos submetidos a coronarioangiografia foram incluídos. Dados sociodemográficos, fatores de risco cardiovascular e condição de saúde bucal foram coletados por questionário, incluindo dados acerca do SROH. O número de dentes a as medidas antropométricas foram coletadas através de exames clínicos. CAB foi quantificada através do escore de Friesinger (FS). Razões de prevalência (PR) foram calculadas por regressão de Poisson. No Artigo 4, o SRHET foi coletado através de questionário em 247 participantes do BLSA. TE e PA foram determinados através de radiografias panorâmicas. O número total de TE, PA e dentes perdidos foi registrado para cada indivíduo. A validação de SRHET foi determinada com base em ET e PA, separadamente. Acurácia, eficiência, sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos (+PV, -PV) e razões de verossimilhança positivos e 13 negativos (+LR, -LR) foram calculados por métodos padrão. Resultados: No Artigo 1, dos 531 estudos inicialmente identificados, 20 integraram a análise final. Trinta e um MI foram analisados, sendo IgA, IgM, IgG e CRP os mais comumente investigados. CRP, IL-1, IL-2, IL-6, ADMA, IgA, IgG, e IgM demonstraram níveis elevados em pacientes com PA em comparação com os controles na maioria dos estudos. A meta-análise revelou que: a) os níveis séricos de IgA (P=0,001), IgG (P=0,04), e IgM (P0.05). No Artigo 2, a idade média foi de 55,0±16,8 anos, sendo 51,4% homens. Ao total, 62 participantes (22,3%) desenvolveram ECV. Modelos multivariados, ajustados para idade, gênero, IMC, fumo, hipertensão, dislipidemia, diabetes, DP e perda dentária demonstraram que EB (P=0,035) esteve associada de forma independente com ECV incidentes. No Artigo 3, a idade média foi de 60,3±10,8 anos, com 63,2% de homens. Modelos multivariados, ajustados para idade, sexo, fumo, hipertensão, diabetes e dislipidemia mostraram que a condição ruim de SROH (P=0,03) e perda dentária (P=0,02) foram associados de modo independente com a CAB. No Artigo 4, 229 participantes compuseram as análises de TE e 129 as análise de PA. Os valores de validação do SRHET foram: sensibilidade (TE=0,91; PA=0,78), especificidade (TE=0,89; PA=0,69), +PV (TE=0,82; PA=0,35), -PV (TE=0,95; PA=0,94), +LR (TE=8,39; PA=2,51) e -LR (TE=0,09; PA=0,32). Conclusões: O Artigo 1 mostrou que a evidência disponível é limitada mas consistente, sugerindo que a PA está associada a um aumento nos níveis séricos de CRP, IL-1, IL-2, IL-6, ADMA, IgA, IgG, e IgM em humanos. Estes achados indicam que a PA pode contribuir para uma resposta imune em nível sistêmico, com possível aumento no risco vascular global. Os resultados do Artigo 2 demonstraram que embora as variáveis PA e ET não estiveram associadas com o desenvolvimento de ECV, a variável EB foi um preditor independente da incidência de ECV entre participantes do BLSA. No Artigo 3, perda dentária e uma condição ruim de SROH foram associados de modo independente com a CAB, sugerindo que a associação entre doenças bucais e aterosclerose está presente entre indivíduos do sul do Brasil. O Artigo 4 demonstrou que o SRHET foi um método acurado para identificar indivíduos com TE, mas um preditor fraco da presença de PA entre indivíduos do BLSA. O uso do SRHET como método de predizer a presença de PA em estudos populacionais deve ser vista com cautela. Esta tese identifica a necessidade do desenvolvimento de estudos prospectivos controlados de larga escala que avaliem a possível redução no risco de DCV frente ao tratamento da PA.Introduction: Few studies have investigated the role of apical periodontitis (AP) as a risk factor for cardiovascular diseases (CVD) and related mortality. This thesis aimed to evaluate the association between apical periodontitis (AP) and cardiovascular diseases (CVD) and was divided in four different articles: 1- a systematic review and meta-analysis investigating evidence to support whether AP can modify systemic levels of inflammatory markers (IM) in humans; 2- a retrospective cohort evaluating whether the presence of AP and endodontic treatment (ET) was associated with incident cardiovascular events (CVE) on participants in the Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA); 3- a cross-sectional study testing the hypothesis that poor self-reported oral health (SROH) and tooth loss are positively associated with coronary atherosclerotic burden (CAB) in a group of southern Brazilian patients; 4- a study quantifying the validity of self-reported history of endodontic treatment (SRHET), as reported in the BLSA, as a method to identify individuals who experienced ET and individuals who present with AP. Methods: In Article 1, the MEDLINE, Embase, Cochrane and Pubmed databases were searched, with no language restriction. Based on inclusion and exclusion criteria, two reviewers rated the quality of each study based on the Newcastle-Ottawa Scale. The primary outcome variable for meta-analysis was determined by the serum levels of IM in AP subjects versus healthy controls or in AP subjects before versus after treatment intervention. In Article 2, 278 subjects who received complete medical and dental examinations were evaluated. Periodontal disease (PD) and missing teeth were recorded. Total number of AP and ET were determined from panoramic radiographs. Endodontic burden (EB) was calculated as the sum of AP and ET. Main outcome incident CVE included angina, myocardial infarction and cardiovascular-related death. Participants were monitored for up to 44 years (mean=17.4±11.1 years) following the dental examination. Relative Risks (RR) were calculated through Poisson regression models, estimating the relationship between AP, ET, EB and incident CVE. In Article 3, 382 subjects undergoing coronary angiography were included. Socio-demographic characteristics, cardiovascular risk factors and oral health status were collected using a standardized questionnaire, including data on SROH. Number of teeth and anthropometric measures were collected through clinical examinations. CAB at coronary angiography was quantified using the Friesinger score (FS). Prevalence ratios (PR) were calculated with Poisson regression analyses. In Article 4, SRHET was collected through the BLSA questionnaire in 247 participants. Data on ET and AP were determined from panoramic radiographs. The total number of ET, AP and missing teeth were recorded for each individual. Validity of SRHET was determined based on ET and AP, separately. Accuracy, efficiency, sensitivity, specificity, positive and negative predictive values (+PV, -PV) and positive and negative likelihood ratios (+LR, -LR) were 15 calculated according to standard methods. Results: In Article 1, among the 531 initially identified papers, 20 comprised the final analysis. Thirty-one IM were analyzed, with IgA, IgM, IgG and CRP being most commonly investigated. CRP, IL-1, IL-2, IL-6, ADMA, IgA, IgG, and IgM were shown to be increased in patients with AP compared to controls in most studies. Meta-analyses showed that: a) serum levels of IgA (P=0.001), IgG (P=0.04), and IgM (P0.05). In Article 2, mean age at dental examination was 55.0±16.8, with 51.4% males. A total of 62 participants (22.3%) developed CVE. Multivariate models, adjusted for covariates age, sex, BMI, smoke, hypertension, dyslipidemia, diabetes, PD and tooth loss showed that EB (P=0.035) was independently associated with incident CVE. In Article 3, mean age was 60.3±10.8 years, with 63.2% males. Multivariate models, adjusted for age, gender, smoking, hypertension, diabetes and dyslipidemia showed that poor SROH (P=0.03) and tooth loss (P=0.02) were independently associated with CAB. In Article 4, 229 participants were available for ET analysis and 129 for AP analysis. The SRHET validity values were: sensitivity (ET=0.915; AP=0.782), specificity (ET=0.891; AP=0.689), +PV (ET=0.824; AP=0.353), -PV (ET=0.949; AP=0.936), +LR (ET=8.394; AP=2.514) and -LR (ET=0.095; AP=0.316). Conclusions: The systematic review showed that available evidence is limited but consistent, suggesting that AP is associated with increased levels of CRP, IL-1, IL-2, IL-6, ADMA, IgA, IgG, and IgM in humans. These findings indicate that AP may contribute to a systemic immune response not confined to the localized lesion, with a possible role in patient's global vascular risk. Results from Article 2 demonstrated that although AP and ET were not individually associated with the development of CVE, EB in mid-life was an independent predictor of CVE among community-resident participants in the BLSA. In Article 3, poor SROH and tooth loss were independently associated with CAB, suggesting that the association between oral diseases and atherosclerosis is also present among southern Brazilian individuals. In Article 4, SRHET was found to be a highly accurate method to predict ET but a weak predictor of the presence of AP among participants in the BLSA. Thus, the use of SRHET as a predictor of AP in large populational studies must be considered with careful. Finally, future large-scale prospective controlled studies are required to evaluate CVD risk reduction with the treatment of AP