Mutações de resistência transmitida do vírus da imunodeficiência humana aos antirretrovirais : prevalência e impacto no desfecho virológico

Antecedentes: As mutações de resistência transmitida do vírus da imunodeficiência humana aos antirretrovirais (TDRM) podem afetar a efetividade da primeira linha dos esquemas empíricos da terapia antirretroviral (TARV). Acredita-se que sua prevalência esteja aumentando no mundo, porém não há resumo claro e conciso da prevalência das TDRM no Brasil e também não se conhece o impacto financeiro que a implantação do teste de genotipagem para detecção de TDRM causaria no sistema de saúde brasileiro. Métodos: Foram realizadas buscas eletrônicas nas bases de dados Medline, Embase, Lilacs e Cochrane CENTRAL (até dezembro de 2015) para identificar estudos observacionais que relatam a prevalência de TDRM do HIV no Brasil e para identificar ensaios clínicos randomizados ou estudos observacionais para avaliar o risco de falha virológica (FV) entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. Foi realizada metanálise de efeitos aleatórios das razões de risco (RR). A heterogeneidade foi avaliada pelo teste de inconsistência (I2) e suas fontes foram investigadas em análise de sensibilidade de subgrupos na meta-análise quando adequado. Para a realização do impacto orçamentário foi desenvolvida uma coorte simulada aberta através de um modelo de Markov. O modelo consistiu de 3 estados: (1) casos incidentes de HIV ( "gerador de paciente" estado); (2) Teste de genotipagem e (estado onde ocorrem os custos) e (3) Saída do modelo (estado absortivo). A duração do ciclo foi de um mês e o horizonte de tempo foi de 5 anos. Não foram aplicados descontos. O número de indivíduos que entram no modelo por ciclo foi projetado a partir de um modelo de regressão derivado de uma série temporal de 10 anos de casos incidentes de HIV. Resultados: Na revisão sistemática da prevalência, 58 estudos atenderam aos critérios de inclusão da revisão sistemática. Cinquenta e sete relataram TDRM para todas as principais classes de drogas e um foi limitado a inibidores da protease (IP). Apenas as mutações atualmente sob vigilância (Stanford, 2015) foram contabilizadas. A meta-análise revelou uma prevalência de TDRM de 8,9% (IC 95% 7,6 a 10,4) (I2 = 10,6%), considerando mutação a qualquer classe de drogas. Os valores para TDRM específicas para NRTI, NNRTI e PI foram de 4,7% (IC 95% 3,7 a 5,9; I2 = 0%); 3,7% (IC 95% 2,9 a 4,6; I2 = 0%) e 2,8% (IC 95% 2,4 a 3,3; I2 = 0%), respectivamente. Entre os subgrupos, a prevalência de TDRM foi menor nos doadores de sangue (5,8%; 95% CI 3,8 a 12,2; I2 = 13%) e maior em homens que fazem sexo com homens (16,9%; IC95% 10,9 a 25,3; I2 = 0% ) e em usuários de drogas injetáveis (13,7%; IC95% 10,3 a 18,1; I2 = 0%). A região com a maior prevalência de TDRM foi a região Sudeste (11,2%; IC95% 9,2-18,6; I2 = 8,6%). No estudo do impacto das mutações de resistência transmitida do HIV aos antirretrovirais na resposta ao primeiro tratamento antirretroviral foram encontrados 28 estudos observacionais (23 de coorte e 5 estudos caso-controle) e nenhum ensaio clínico randomizado relatando taxas de FV entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento com e sem TDRM. O RR de FV para ter qualquer TDRM foi de 1,93 (IC 95% 1,44 a 2,59) em uma meta-análise de 21 estudos de coorte que forneceram informações suficientes (I2 = 82%). Para NRTI, NNRTI e IP, as estimativas de RR em meta-análise foram de 2,58 (IC 95% 1,30 a 5,16); 4,20 (2,21 a 7,96) e 2,92 (1,20 a 7,10), respectivamente. A heterogeneidade diminuiu substancialmente para os subgrupos de classes de drogas (I2 = 65%, 56% e 58%, respectivamente). A avaliação da qualidade metodológica indicou ausência de ajuste abrangente para fatores de confusão em quatro dos 28 estudos e a análise do gráfico de funil indicou uma baixa probabilidade de viés de publicação. As projeções do modelo de regressão linear para incidência anual esperada de HIV entre os anos de 2016 e 2020 variaram de 41022 a 42788 casos, respectivamente. Com 100% incorporação do teste de genótipagem para casos incidentes de HIV desde o início do modelo, o impacto orçamentário acumulado em 5 anos para este cenário foi estimado em R$ 108.244.403,3 (U$ 29.255.244,14). Conclusão: A estimativa pontual para a prevalência geral de TDRM no Brasil é de 8,9%. Isto é comparável às taxas de prevalência observadas em outros países com elevada cobertura da TARV. As evidências disponíveis indicam que as TDRM aumentam o risco de falha virológica entre pacientes portadores de HIV virgens de tratamento. A aplicação universal do teste de genotipagem para casos incidentes de HIV resultaria em um aumento anual aproximado de 22 milhões de reais (5,9 milhões de dólares) para o sistema de saúde público brasileira.Background: HIV transmitted drug resistance mutations (TDRM) could impact the effectiveness of empirical first-line regimens of high active antiretroviral therapy (HAART). Its prevalence is thought to be increasing worldwide, however there is no clear and concise summary of TDRM prevalence in Brazil. Economic evaluations on HIV genotype test for detection of transmitted drug resistance mutations (TDRM) are scarce and the budget impact for the Brazilian public healthcare system has not been estimated. Methods: We did electronic searches on Medline, Embase, Lilacs and Cochrane CENTRAL (up to December 2015) to identify observational studies reporting the prevalence of HIV TDRM in Brazil and to identify randomized clinical trials or observational studies reporting the risk of virologic failure (VF) among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. To provide an updated summary prevalence measurement of TDRM among Brazilian treatment naïve adult HIV patients. We performed single-arm random effects meta-analyses of prevalence rates. Ninety-five percent confidence intervals (95% CI) were calculated. Heterogeneity was assessed by the inconsistency test (I2) and its sources were investigated by subgroup and meta-analysis level sensitivity analyses whenever appropriate. To estimate the budget impact of universal HIV genotype test for incident HIV cases in 5 years in Brazil, we developed a Markov model open cohort. The model consisted of three states: (1) HIV incident cases ("patient generator" state); (2) Genotype test and (cost incurring state) and (3) Exit model (absorbing state). Cycle length was one month and time horizon was 5 years. No discounts were applied. The number of individuals entering the model per cycle was projected from a regression model derived from a 10 years period time-series of HIV incident cases. Results: Fifty-eight studies matched criteria to be included in the prevalence systematic review. Fifty-seven reported TDRM for all major drug classes and one was limited to protease inhibitor (PI) TDRM. Only major mutations currently under surveillance (Stanford, 2015) were accounted. Meta-analysis revealed a pooled TDRM prevalence of 8.9% (95% CI 7.6 to 10.4) (I2= 10.6%), considering mutation to any drug class. For NRTI, NNRTI and PI specific TDRM figures were 4.7% (95% CI 3.7 to 5.9) (I2= 0%), 3.7% (95% CI 2.9 to 4.6) (I2= 0%) and 2.8% (95% CI 2.4 to 3.3; I2= 0%), respectively. Among subgroups, TDRM prevalence was lower in blood donors (5.8%; 95% CI 3.8 to 8.8; I2= 3.1%) and higher in men who had sex with men (16.9%; 95% CI 10.9 to 25.3; I2= 0%) and injecting drug users (13.7%; 95% CI 10.3 to 18.1; I2= 0%). The Brazilian territory with the highest TDRM prevalence was the Southeast region (10.9%; 95% CI 8.9 to 13.3; I2= 9.8%). In the study of the impact of HIV TDRM in response to the first antiretroviral treatment we found 28 observational studies (23 cohort, three case-cohort and two case-control studies) and no randomized clinical trial reporting VF rates among treatment naïve HIV patients with and without TDRM. RR of VF for having any TDRM was 1.93 (95% CI 1.44 to 2.59) in a meta-analysis of 21 cohort studies that provided sufficient information (I2=82%). For NRTI, NNRTI and PI, metaanalysis RR estimates were 2.58 (95% CI 1.30 to 5.16), 4.2 (2.21 to 7.96) and 2.92 (1.2 to 7.10), respectively. Heterogeneity decreased substantially for drug class subgroup meta-analyses (I2=65%, 56% and 58%, respectively). Quality assessment indicated absence of extensive adjustment to confounding in four out of 28 studies and funnel plot analysis indicated a low probability of publication bias. Linear model projections for expected annual incidence of HIV between years 2016 and 2020 varied from 41022 to 42788 cases, respectively. With 100% uptake of universal genotype test for incident cases of HIV from model start, annual budget impact estimates were: BRL 21,197,526.48 (USD 5,729,061.21) for 2016; BRL 21,420,723.6 (USD 5,789,384.75) for 2017; BRL 21,650,120.64 (USD 5,851,383.95) for 2018; BRL 21,873,317.76 (USD 5,911,707.50) for 2019 and BRL 22,102,714.8 (USD 5,973,706.70) for 2020. The accumulated 5-years budget impact for this scenario was estimated in BRL 108,244,403.3 (USD 29,255,244.14). Both deterministic and probabilistic sensitivity analyses were performed. Conclusion: The point estimate for the overall prevalence of TDRM in Brazil is 8.9%. This is comparable to prevalence rates observed in other countries with high coverage of HAART. Available evidence indicates that TDRM increases the risk of VF among treatment naïve HIV patients. Universal HIV genotype test for incident HIV cases would result in an approximate annual increase of 22 million BRL (5.9 million USD) for the Brazilian public healthcare system