Expressão da desiodase tipo 3 no carcinoma papilar de tireóide

Introdução. A ação dos hormônios tireoidianos é regulada pela atividade das desiodases. As três iodotironinas desiodases constituem uma família de selenoenzimas que catalisam a remoção do iodo do anel externo ou interno dos hormônios tireoidianos. As desiodases tipo 1 (D1) e tipo 2 (D2) ativam o pró-hormônio tiroxina (T4), o principal produto das células foliculares da glândula tireóide, através da sua conversão para o hormônio biologicamente ativo 3,5,5’- triiodotironina (T3). De maneira inversa, a desiodase tipo 3 (D3) age através da inativação do T3 para suas formas inativas diiodotironina (T2) e triiodotironina reversa (rT3) inativando os hormônios tireoidianos. A transformação neoplásica benigna ou maligna dos tireócitos promove mudanças na expressão destas enzimas, sugerindo que tanto a D1 como a D2 podem estar envolvidos no processo de tumorigênese. A expressão da D3 está elevada em órgãos embrionários, e no período pósnatal sua expressão se restringe à poucos tecidos, como sistema nervoso central e pele. Estudos prévios demonstram que a expressão da D3 pode ser reativada em tecidos durante condições patológicas como doença crítica e desdiferenciação tumoral. De fato, a presença da D3 tem sido demonstrada em linhagens celulares malignas e em vários tumores humanos incluindo astrocitomas, oligodendromas, gliossarcomas, glioblastoma multiforme e carcinomas basocelulares de pele. Pouco se conhece sobre a expressão da D3 em tecidos tumorais tireoidianos. Objetivos. Avaliar a expressão e atividade da D3 em amostras de carcinoma papilar de tireóide (CPT) e correlacionar com a apresentação clínica e características oncológicas destes tumores. Material e Métodos. Amostras de tecido tireoidiano humano foram coletados consecutivamente de 18 pacientes não selecionados submetidos à tireoidectomia total no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 2005 e 2009. Foram coletadas 18 amostras de CPT e tecido normal subjacente. A atividade de D3 foi aferida pela técnica de cromatografia em papel e os níveis de mRNA pela técnica de real-time PCR. Para o 11 estudo da regulação gênica foram utilizadas as linhagens celulares de carcinoma papilar de tireóide (linhagem K-1). Resultados. Do total de 18 pacientes, 7 (38,9%) apresentavam doença restrita à glândula, 7 (38,9%) tinham metástases linfonodais enquanto 4 (11%) apresentavam metástases à distância. A mediana do tamanho tumoral foi de 2,3 cm (0,8 a 8 cm). Transcritos de mRNA da enzima D3 foram detectados em todas as amostras de tecido normal e CPT analisadas, estando significativamente aumentada no tecido neoplásico (~5 vezes, P=0,001). Embora atividade da D3 não tenha sido detectada no tecido tireoidiano normal, todas as amostras de CPT apresentaram níveis elevados de atividade enzimática (0.79±0.51 fmol/mg.prot.min). De modo interessante, o aumento da atividade da D3 foi associado ao tamanho e estágio tumoral (P=0.002 e P=0.003, respectivamente). Análises adicionais realizadas na linhagem celular de CPT demonstraram que a adição de T3 ou AMPc ao meio de cultura induziu aumento da atividade da D3 enquanto o hipotireoidismo inibiu a expressão enzimática, sugerindo que a regulação da D3 encontra-se preservada. Conclusão. Esses resultados indicam que a transformação maligna da celular folicular tireoidiana induz a expressão da D3 por mecanismos pré-transcricionais. A associação entre os níveis aumentados da atividade da D3 e doença avançada corrobora para o papel da concentração intracelular de T3 na proliferação e/ou dediferenciação celular tireoidiana