Farmacogenética da varfarina : proposta de um algoritmo para a predição de dose

A varfarina é um medicamento da classe dos anticoagulantes orais cumarínicos muito utilizada na profilaxia de doenças tromboembólicas. Existe uma grande variação interindividual na resposta aos cumarínicos, uma vez que a farmacocinética e a farmacodinâmica do medicamento variam de acordo com fatores ambientais e genéticos. As enzimas CYP2C9, responsável pela maior parte da metabolização do fármaco, e VKORC1, alvo dos cumarínicos, estão diretamente envolvidas na farmacocinética e farmacodinâmica da varfarina, respectivamente. A enzima CYP4F2, envolvida na metabolização de vitamina K, atua de forma indireta na farmacodinâmica do medicamento. O fator II é um fator de coagulação dependente de carboxilação, sendo sua funcionalidade dependente da atuação da varfarina. Polimorfismos nestes genes estão relacionados com variação na resposta ao medicamento. Neste trabalho foi investigada a influência dos polimorfismos CYP2C9*2 e CYP2C9*3 no gene CYP2C9, -1639G>A, 1173C>T e 3730G>A no gene VKORC1, 1347C>T no gene CYP4F2 e 494C>T no gene F2 na dose/resposta de varfarina de forma independente, assim como foi elaborado um modelo incluindo fatores genéticos e não-genéticos capazes de predizer a dose de varfarina necessária a cada paciente. Para a realização das análises foram estudados 279 pacientes usuários de varfarina provenientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre com ascendência européia. Todos os SNPs dos genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 e F2 foram identificados pelo sistema TaqMan de discriminação alélica através de PCR em tempo real. Os alelos CYP2C9*2 (PA, 1173C>T and 3730G>A in the VKORC1 gene, 1347C>T in the CYP4F2 gene and 494C>T in the F2 gene with warfarin dose/response independently. In addition, a model including genetic and nongenetic factors able to predict warfarin dose needed for each patient was developed. The analysis was performed with 279 patients of European ancestry from the Hospital de Clínicas de Porto Alegre taking warfarin. All SNPs from CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 and F2 genes were identified by TaqMan system of allelic discrimination by real-time PCR. The CYP2C9*2 (P A (P T (P T in F2 gene are responsible for lower doses of anticoagulant. In contrast, the SNPs 1347C>T in the CYP4F2 gene and 3730G>A (P