Polimorfismos em genes envolvidos na regulação do sistema imune e o risco de desenvolvimento de inibidores em hemofílicos A graves

A hemofilia A é uma das doenças hemorrágicas mais frequentes da via intrínseca da cascata de coagulação sanguínea. Ela é causada pela redução da atividade do fator VIII da coagulação, devido a alterações no gene desse fator. O tratamento envolve terapia de reposição do fator VIII, que é efetiva na maioria dos casos. Entretanto, uma das principais complicações que ocorre no tratamento desses pacientes é a formação de anticorpos (inibidores) que inibem a atividade coagulante do fator infundido. Tanto fatores genéticos quanto não-genéticos influenciam a suscetibilidade no desenvolvimento de inibidores. Em particular, o tipo de mutação no gene do fator VIII parece contribuir consideravelmente para o risco, sendo as inversões dos introns 1 e 22 em pacientes graves as mais associadas com o quadro. O genótipo HLA e de outros genes que regulam o sistema imune também tem papel importante no desenvolvimento dos anticorpos. O objetivo deste estudo é avaliar se polimorfismos em genes envolvidos na regulação do sistema imune podem conferir suscetibilidade ao desenvolvimento de inibidores no tratamento de pacientes com hemofilia A grave do sul do Brasil. Foi avaliada a distribuição dos polimorfismos de inserção/deleção de 14pb (rs1704) e do SNP +3142C/G (rs1063320) no gene HLA-G e do SNP C1858T (rs2476601) no gene PTPN22, que têm sido amplamente relacionados com doenças autoimunes e outras patologias. Moléculas de HLA-G solúvel funcionam como múltiplos imunorreguladores, e a tirosina fosfatase codificada por PTPN22 previne a ativação espontânea de células T. Foram estudados 171 pacientes eurodescendentes com hemofilia A grave, previamente genotipados para as inversões nos introns 1 e 22. Os polimorfismos foram genotipados por PCR (Ins/Del 14pb) ou PCR/RFLP (SNPs). Os grupos com inibidor e sem inibidor apresentaram distribuição genotípica consistente com a predita pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg, em todos os polimorfismos analisados. As frequências genotípicas e alélicas em pacientes com inibidores não foram significativamente diferentes das observadas no grupo sem inibidores, para os três polimorfismos estudados. Considerando somente os pacientes que possuem as inversões dos introns 1 e 22, nenhum dos polimorfismos influenciou o desenvolvimento de inibidores. Ainda, não houve interação entre as variantes genéticas e a presença de inversões no desenvolvimento de inibidores. Em uma análise multivariada, controlando-se para a presença das inversões, nenhum dos polimorfismos foi considerado fator de risco para o desenvolvimento de inibidores. Além disso, nenhuma relação foi encontrada entre combinações específicas dos alelos do HLA-G e a produção de anticorpos. Os resultados obtidos sugerem a falta de associação entre os polimorfismos HLA-G ±14pb, HLA-G +3142C/G e PTPN22 C1858T e o desenvolvimento de inibidores em nossa população de estudo. Um estudo anterior realizado na Itália com o polimorfismo em PTPN22 apresentou resultados concordantes com os do presente estudo. Outros estudos que envolvam os fatores de risco imunológicos, genéticos e ambientais podem ser interessantes para a melhor compreensão da patogênese da formação de inibidores