Desarrollo de biomarcadores del grado de exposición y activación para la evaluación de la neurotoxicidad de la MDMA en humanos

La 3,4-Metilendioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) es un derivado anfetamínico sintético ampliamente usado como droga recreativa, que produce neurotoxicidad serotonérgica en animales y posiblemente también en humanos. El mecanismo subyacente de neurotoxicidad, incluye la formación de especies reactivas de oxigeno (ROS), pero la fuente de generación de estos es un punto de controversia. Se postula que la neurotoxicidad inducida por la MDMA es mediada por la formación de metabolitos bioreactivos. Específicamente, los metabolitos primarios de tipo catecol, la 3,4- dihidroximetanfetamina (HHMA) y la 3,4-dihidroxianfetamina (HHA), que luego dan lugar a la formación de conjugados con el glutatión y la N-acetilcisteína, y que conservan la capacidad de entrar en el ciclo redox y presentan neurotoxicidad serotonérgica en ratas. Aunque la presencia de dichos metabolitos se demostró recientemente en microdialisados de cerebros de ratas, su formación en humanos no se ha reportado aun. Este trabajo describe la detección de N-acetil-cisteína-HHMA (NAC-HHMA) y N-acetil-cisteína-HHA (NAC-HHA) en orina humana de 15 consumidores recreacionales de MDMA (1.5 mg/kg) en un entorno controlado. Los resultados revelan que en las primeras 4 horas después del consumo de MDMA aproximadamente el 0.002% de la dosis administrada es recuperada como aductos tioéter. Los polimorfismos genéticos en la expresión de las enzimas CYP2D6 y COMT, que en conjunto son las principales determinantes de los niveles estables de HHMA y HHA, posiblemente expliquen la variabilidad interindividual observada en la recuperación de la NAC-HHMA y la NAC-HHA en orina. Resumiendo, por primera vez se demuestra la formación de aductos tioéteres neurotóxicos de la MDMA en humanos. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la bioactivación de la MDMA a metabolitos neurotóxicos es el mecanismo relevante para la generación de la neurotoxicidad en humanos.3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) is a widely misused synthetic amphetamine derivative, and a serotonergic neurotoxicant in animal models and possibly humans. The underlying mechanism of neurotoxicity involves the formation of reactive oxygen species (ROS) although their source remains unclear. It has been postulated that MDMA induced neurotoxicity is mediated via the formation of bioreactive metabolites. Specifically, the primary catechol metabolites, 3,4-dihydroxymethamphetamine (HHMA) and 3,4-dihydroxyamphetamine (HHA), subsequently give rise to the formation of glutathione and N-acetylcysteine conjugates, in which retain the ability to redox cycle, and are serotonergic neurotoxicants in rats. Although the presence of such metabolites has been recently demonstrated in rat brain microdialysate, their formation in humans has not been reported. The present study describes the detection of N-acetyl-5-cysteinyl-HHMA (NAC-HHMA) and N-acetyl-5-cysteinyl-HHA (NAC-HHA) in human urine of fifteen recreational users of MDMA (1.5 mg/kg) in a controlled setting. The results reveal that in the first 4 hours after MDMA ingestion ~0.002% of the administered dose was recovered as thioether adducts. Genetic polymorphisms in CYP2D6 and COMT expression, the combination of which are major determinants of steady state levels of HHMA and HMA, likely explain the inter-individual variability seen in the recovery of NAC-HHMA and NAC-HHA. In summary, the formation of neurotoxic thioether adducts of MDMA has been demonstrated for the first time in humans. The findings lend weight to the hypothesis that the bioactivation of MDMA to neurotoxic metabolites is a relevant pathway to neurotoxicity in humans