Análisis de la respuesta y seguridad de las técnicas de aféresis terapéutica en patologías hematológicas, neurológicas y renales

Las aféresis terapéuticas son una parte fundamental de la hemoterapia no transfusional. A pesar del nivel de evidencia científica y su recomendación en las diferentes guías de consenso nacional e internacional, existe la percepción de infrautilización de algunas de ellas, posiblemente debido al desconocimiento de la ejecución del mismo y a la sensación no justificada de ser un procedimiento de gran complejidad y con un elevado riesgo de complicaciones. El objetivo de esta Tesis es analizar la respuesta y seguridad de la eritroaféresis terapéutica (EAT), la leucoaféresis terapéutica (LAT) y el recambio plasmático terapéutico (RPT) en un grupo seleccionado de patologías, ejecutadas en el Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, en el periodo comprendido entre junio de 1999 a diciembre de 2012. E identificar variables pronosticas de respuesta y de aparición de eventos adversos.Resultados: se analizaron 1208 sesiones de hemaferesis terapéutica correspondiendo a 119 pacientes (790 EAT, 391 RPT y 27 LAT). La mediana de edad fue 55 (7-91) años, 55 eran mujeres y 64 hombres. La mediana de procedimientos por paciente fue 6 (0-42) y el tiempo entre el diagnóstico y el inicio de la técnica de aféresis terapéutica (TAT) 9 (0-101) días. La indicación más frecuente de la serie fue la sobrecarga férrica (n=35), de los cuales 22 presentaban hemocromatosis hereditaria (HH). En segundo lugar se encuentran las patologías inflamatorias desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) (n=16) y el rechazo agudo mediado por anticuerpos (RAMA) post trasplante renal ABO compatible (n=16), le siguen las vasculitis con afectación renal (n=13) y la hiperleucocitosis con hiperviscosidad (n=13), las eritrocitosis secundarias (n=12) ocupan el cuarto lugar y por último se encuentran las polineuropatías periféricasinflamatorias demielinizantes (n=10) y la policitemia vera (n=8). La tasa de respuesta global fue del 70,5%.En el análisis bivariante se objetivó que la mejor tasa de respuesta se obtuvo en los casos de hiperviscosidad secundaria a hiperleucocitosis (p=0,005), la cual definimos como una leucodepleción efectiva y la tasa mas baja en las vasculitis con afectación renal (p=0,019). La tasa de eventos adversos de la serie fue del 5,2%, correspondiendo la mayoría a complicaciones clínicas (4,6%). Las tres más frecuentes fueron hipotensión (n=11), rotura de vena (n=8) y parestesias (n=5). La tasa más alta de complicaciones de toda la serie se objetivó en las LAT (25,9%) y la menor en las EAT que fue del 3,92%. En los RPT la tasa de complicaciones fue del 7,1%, siendo más frecuente en el grupo de la patologías neurológicas (11,8%) frente a las patologías renales (6,74% en el RAMA y 5,24% en las vasculitis renales). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de complicaciones al comparar por sexo, pero sí en cuanto a los eventos adversos relacionados con el catéter, los cuales fueron menores en los pacientes que recibieron menos de 7 sesiones (p=0,029), con vasculitis (p=0,05) o los que iniciaron la TAT en los primeros 7 días tras el diagnóstico (p=0,032). Del total de pacientes el 71,4% (n= 85) se encontraban vivos al final del seguimiento, siendo las infecciones (35,3%) y las neoplasias secundarias (17,6%), las principales causas de muerte.En las EAT realizadas en pacientes con HH y sobrecarga férrica secundaria (n=35 pacientes, 663 sesiones). La tasa de respuesta fue del 77% y los mejores resultados se objetivaron en los pacientes menores de 60 años (p=0,031), portadores de C282Y/C282Y (p=0,012) y pacientes que recibieron flebotomías previas (p=0,021). La tasa de complicaciones fue 4,7%, ninguna de ellas fue grave.En las LAT (n=13 pacientes, 27 sesiones) el 100% de los pacientes lograron una leucodepleción efectiva tras 2 (1-4) sesiones. Los valores de creatinina >1,2 mg/dL se relacionaron con una mayor tasa de mortalidad temprana (p=0,012). La tasa de complicaciones fue 26%, siendo la más frecuente hipotensión, ninguna grave.En la serie de patologías neurológicas tratadas mediante RPT, se analizaron 26 episodios, (22 pacientes, 4 con recidiva) y 177 sesiones. Diez episodios correspondían a polineuropatías inflamatorias desmielinizantes periféricas (PNPIDP) y 16 a patologías inflamatorias desmielinizantes del SNC (PIDSNC). El 61% de la serie alcanzaron la respuesta (siendo la mayoría PNPIDP). Las variables que mostraron tendencia n tener mejores respuestas a corto plazo en las PNPIDP fueron, sexo femenino (p=0,067) y tratamiento con inmunoglobulina endovenosa (IgEV) previo al RPT. En las PIDSNC no hubo tendencias estadísticas. A largo plazo, el tratamiento con IgEV previo al RPT, se relacionó con mejores tasas de respuesta (p=0,008) y menor mortalidad (p=0,008) en las PNPIDP, si bien en las PIDSNC un puntaje inicial en la EDSS ≥ 7 , se relacionó con mejores respuestas (p=0,019). La tasa de complicaciones fue 12%.En el RAMA postrasplante renal ABO compatible tratado con RPT, se analizaron 16 pacientes. Alcanzó respuesta el 68,8% de la serie y la única variable que se relacionó con mejores respuestas fue terapia combinada de RPT, IgEV, Rituximab y Metilprednisolona (p=0,034), los pacientes con un indice de comorbilidad de Charlson alto (≥4) mostraron cierta tendencia a peores resultados (p=0,077). La tasa de eventos adversos relacionados con la técnica fue del 6,7%. Y por último, se incluyeron 13 pacientes en el estudio de las vasculitis renales tratadas con RPT. A pesar de objetivar un descenso estadísticamente significativo en todos los pacientes de la serie, solo el 38,5% alcanzaron respuesta. Los valores iniciales de creatinina sérica menores a 5,8 mg/dl se relacionaron con mejores respuestas (p=0,032). La tasa de complicaciones fue del 5,2% y las variables que se relacioanron con un mayor número de complicaciones fueron una mayor cifra de leucocitos previo al inicio del RPT (p=0,04) y un mayor número de sesiones de RPT (p=0,010). CONCLUSIONES: 1.La hemaféresis terapéutica es una herramienta de gran utilidad en determinadas patologías y nuestros resultados, aunque mejorables, animan a continuar con su ejecución principalmente en las indicaciones en las que se ha demostrado eficacia. 2. La tasa de indicaciones inadecuadas fue baja. No obstante, hay margen para que mejore con la elaboración de guías clínicas de actuación y protocolos basados en la evidencia científica.3. La patología más frecuentemente tratada fue la sobrecarga férrica debido a su alta prevalencia. 4. En todos los procesos de aféresis terapéutica estudiados, el inicio temprano del tratamiento se acompañó de una mayor tasa de respuestas. 5. La frecuencia de reacciones adversas registradas en nuestra serie, están dentro de los márgenes publicados en la bibliografía internacional. 6. La tasa de eventos adversos es mayor en las leucoaféresis probablemente debido a la gravedad clínica que presentan estos pacientes. 7. La hemaféresis es una estrategia terapéutica segura en nuestro medio, gracias a las medidas profilácticas que se toman, la monitorización que se realiza a los pacientes y la intervención de personal entrenado. 8. El hecho de que las principales causas de muerte sean infecciosas o neoplasias secundarias demuestra el alto riesgo que tienen estos pacientes de desarrollar complicaciones a largo plazo, que no solo derivan del tratamiento inmunosupresor que se administra en la mayoría, sino también de la propia patología. 9. La necesidad de soporte transfusional se relacionó con un mayor número de sesiones y con grados de recomendación ASFA/AABB tipo III o fuera de indicación. La eritroaféresis es una técnica efectiva para la depleción férrica en pacientes con sobrecarga de hierro, especialmente en la hemocromatosis hereditaria de alto riesgo. 11. Los principales factores asociados a una mejor respuesta a la eritroaféresis en la sobrecarga de hierro fueron, la edad inferior a 60 años, la hemocromatosis hereditaria como causa de la sobrecarga y el tratamiento previo con flebotomías. 12. En las leucoaféresis los valores iniciales de creatinina mayores a 1,2 mg/dl se asociaron con mayor mortalidad temprana. 13. En los pacientes con leucemia mieloblástica con hiperleucocitosis tratados con leucoaféresis, la supervivencia a 6 fue peor que los afectos de otras causas de hiperleucocitosis. No obstante, la tasa de mortalidad global fue similar al resto de pacientes tratados con ésta técnica. 14. En las polineuropatía periféricas los factores asociados a una mejor respuesta global al recambio plasmático terapéutico fueron el tratamiento previo con gammaglobulina endovenosa a dosis altas y la ausencia de inmunodepresión previa al recambio o durante éste. 15. En las patologías desmielinizantes del sistema nervioso central un puntaje inicial ≥ 7 en la escala EDSS se relaciona con estabilidad o mejoría del déficit neurológico a largo plazo. 16. En las vasculitis con afectación renal tratadas mediante recambios plasmáticos terapéuticos se objetivó que los valores de creatinina sérica menores a 5,8 mg/dl se relacionaron con mejores respuestas. 17. En las vasculitis renales, los pacientes que desarrollaron más complicaciones, tanto clínicas como técnicas, tenían cifras de leucocitos previas al recambio plasmático más altas y requirieron un mayor número de sesiones. 18. En el rechazo agudo mediado por anticuerpos post trasplante renal ABO compatible, la combinación de los recambios plasmáticos terapéuticos con inmunoglobulina endovenosa, rituximab y metilprednisolosona demostró mejores resultados que la combinación de los recambios plasmáticos terapéuticos y rituximab.RELACIÓN DE LOS ARTÍCULOS QUE CONFORMAN ESTA TESIS: 1. Parra Salinas I, Montes Limon A, Recasens Flores V, Fernandez-Mosteirin N, Garcia-Erce JA. Factores predictores de respuesta a las eritroaféresis terapéuticas en pacientes con sobrecarga férrica bioquímica con o sin hemocromatosis hereditaria tipo 1. Med Clin (Barc) 2014; 142(5):187-91.2. Parra Salinas IM, González Rodríguez VP, García-Erce JA. Therapeutic leukapheresis: 9-year experience in a University Hospital. Blood Transfus 2015; 13(1):46-52.3. Parra-Salinas I, González-Rodríguez VP, Gracia Pina JA, Gimeno Lozano JJ, García-Erce JA. Benefit in long-term response and mortality of treatment with intravenous immunoglobulin prior to plasmapheresis in peripheral polyneuropathies. Transfus Clin Biol 2017; 24(1):9-14.4. Parra Salinas IM, Arnaudas Casanova L, Blasco Forcén A, González Rodríguez VP, García-Erce JA. Seguridad de los recambios plasmáticos terapéuticos en la lesión renal aguda secundaria a vasculitis. Nefrologia 2017. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2017.12.001 [Article in press].5. Parra Salinas IM, Gutierrez-Dalmau A, González Rodríguez VP, Gimeno Lozano JJ, Gracia Pina JJ, Paul Ramos FJ, García-Erce JA. Treatment of plasma replacement therapy combined with intravenous immunoglobulin and rituximab or bortezomib for acute antibody mediated rejection in ABO-compatible kidney transplant recipients. J Blood Disord Symptoms Treat 2018; Volume 2, Issue 1, 008. [Article in press]