Ecografía Doppler oftálmica en el diagnóstico precoz del glaucoma

1. INTRODUCCIÓN o MOTIVACIÓN El término glaucoma engloba un grupo de neuropatías ópticas caracterizadas por la pérdida lenta y progresiva de las fibras del nervio óptico (NO) que conduce a cambios morfológicos característicos de la papila (excavación del NO) y de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) que se traducen en la pérdida de campo visual (CV) con un patrón también característico (1, 2). Inicialmente es asintomático pero conduce a una pérdida progresiva e irreversible del CV. Incluso antes de que el deterioro sea cuantificable, la pérdida de tejido nervioso del anillo neurorretiniano puede ser importante (3), por lo que la detección precoz es un aspecto fundamental en el manejo de esta patología. No existe todavía una prueba lo suficientemente sensible y específica para que se pueda usar como único método de diagnóstico. La forma más frecuente de esta enfermedad es el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) o glaucoma crónico simple (GCS), en el que hay ausencia de alteraciones congénitas y otras enfermedades oculares. El glaucoma es una entidad multifactorial, de etiopatogenia parcialmente inexplicada, en la que confluyen múltiples elementos determinando una susceptibilidad individual al daño glaucomatoso. SI bien el aumento de la presión intraocular (PIO) constituye uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad (4), su presencia no es una constante, y son muchos los factores que se han barajado, entre los que el flujo sanguineo ocular (FSO) parece desempeñar un papel etiopatogénico fundamental. La mayoría de los mecanismos que explican el daño secundario a una elevada PIO se pueden agrupar en dos teorías, que lejos de ser mutuamente excluyentes, participan conjuntamente en el desarrollo de la enfermedad (5, 6) - Teoría mecánica: sugiere que una PIO elevada causa anomalías en la cabeza del nervio óptico a nivel de la lámina cribosa, provocando una compresión mecánica que afecta al transporte intracelular en los axones de las células ganglionares de la retina provocando la muerte celular o apoptosis (7). - Teoría vascular: como consecuencia de la distorsión de la lámina cribosa secundaria a la elevada PIO se produce la compresión de los vasos sanguíneos en la cabeza del NO, reduciendo la presión de perfusión ocular (PPO) y produciendo hipoxia regional. Sin embargo, la insuficiencia vascular puede deberse, no sólo a una elevación de la PIO, sino a otras condiciones que reduzcan la PPO. No obstante son muchas las observaciones clínicas que cuestionan el papel de la PIO como factor etiopatogénico único de la neuropatía glaucomatosa, hecho que se puede explicar por la participación de otros factores de riesgo, entre los cuales los factores vasculares y su repercusion sobre el FSO son especialmente interesantes debido, por una parte, a su implicación en el mecanismo etiopatogénico y, por otra, a su potencial utilidad como dianas terapeúticas. FLUJO SANGUÍNEO OCULAR Y GLAUCOMA El flujo sanguíneo ocular (FSO) está relacionado con la presión de perfusión ocular (PPO) y con la resistencia (R) al flujo por la siguiente fórmula: FSO = PPO / R La PPO se define como la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la presión venosa, y teniendo en cuenta que a nivel del ojo se asume que la presión venosa prácticamente es igual a la PIO, la PPO sería el resultado de restar a la PAM la PIO. Se han demostrado varios hechos que sugieren que, al menos en algunos pacientes con glaucoma está alterado el FSO. Así por ejemplo se ha comprobado que en un número importante de pacientes glaucomatosos están aumentados los niveles de endotelina-1 en sangre y humor acuoso(8). De todos estos métodos disponibles para el estudio del FSO (analizador de vasos retinianos, flujometría con Laser Doppler, interferometría laser, angiografia oftalmoscópica con laser escaner, oximetría retiniana, etc), la ecografía Doppler es la técnica más extendida para el estudio de la vascularización orbitaria debido a que se trata de una técnica no invasiva y ampliamente disponible en la mayoría de hospitales, se puede usar en medios opacos e independientemente del tamaño papilar y ha demostrado una adecuada reprodicibilidad. DOPPLER Y GLAUCOMA Un gran número de estudios han encontrado disminuciones de la velocidad sistólica y diastólica y un incrementos del índice de resistencia en los vasos retrobulbares de pacientes con glaucoma en comparación con individuos sanos (9-13). Sin embargo la utilidad de la ecografía Doppler en el diagnóstico y pronóstico del glaucoma precoz no ha sido estudiada de manera sistemática. 1.1.HIPÓTESIS Y OBJETIVOS HIPÓTESIS: El flujo sanguíneo ocular y los factores vasculares en general forman parte de la etiopatogenia del glaucoma desde etapas precoces de la enfermedad. La ecografía Doppler color permite obtener imágenes y datos de la vascularización retrobulbar de forma reproducible, por lo que se perfila como una herramienta diagnóstica potencial complementaria en algunos pacientes con glaucoma. Para ello los principales objetivos de este estudio son: 1. Analizar la reproducibilidad intraobservador de la ecografía Doppler en el estudio de la vascularización orbitaria. 2. Describir y comparar los valores de varias características clínicas y datos exploratorios oftalmológicos basales (incluidos el grosor corneal central, la presión intraocular, la presión de perfusión ocular, el cociente excavación-disco y los datos perimétricos) en los pacientes de nuestra muestra, clasificados por grupos de menor a mayor afectación glaucomatosa por técnicas estructurales. 3. Describir y comparar los valores del flujo sanguíneo retrobulbar estudiado mediante ecografía Doppler en los pacientes de nuestra muestra, clasificados por grupos de menor a mayor afectación glaucomatosa por técnicas estructurales. Analizar en qué vasos orbitarios y en qué parámetros hemodinámicos se producen diferencias entre los grupos. 4. Desarrollar una función logística discriminante a partir de los parámetros hemodinámicos más representativos según un análisis multivariante de los mismos. Evaluar la capacidad diagnóstica de dicha función logística discriminante. 5. Analizar la correlación entre las características clínicas y datos exploratorios oftalmológicos basales con los parámetros hemodinámicos retrobulbares obtenidos con ecografía Doppler. 2. DESARROLLO TEÓRICO 2.1. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio prospectivo transversal, cuyo protocolo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA). Su diseño se realizó siguiendo las recomendaciones de la Declaración de Helsinki para investigación biomédica. A todos los participantes, con independencia del grupo de clasificación, se les solicitó permiso para ser incluidos en el estudio mediante un consentimiento informado en el que se explicaban las exploraciones y las pruebas complementarias a las que iban a ser sometidos, así como las posibles consecuencias de los resultados que pudieran aparecer. La muestra estaba formada por sujetos control, pacientes sospechosos de glaucoma y pacientes con daño perimétrico glaucomatoso incipiente. SUJETOS CONTROL Aquellos que presentaban unas cifras de PIO menores o iguales a 21 mm de Hg, un estudio de perimetría automatizada normal, una papila de morfología normal, así como una exploración oftalmológica sin alteraciones. Este grupo se estableció a partir de trabajadores del hospital y personas que acudían a las consultas o a Urgencias sin patología oftalmológica (acompañantes, consultas oftalmológicas banales o revisiones de agudeza visual para graduación) y que aceptaban voluntariamente participar en el estudio. SUJETOS SOSPECHOSOS DE GLAUCOMA O CON GLAUCOMA INCIPIENTE Los pacientes con sospecha de glaucoma o con daño perimétrico inicial o moderado incluidos en el estudio fueron prospectivamente preseleccionados para el estudio desde El Programa de Diagnóstico Precoz de Glaucoma (DPG) del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, un estudio longitudinal prospectivo diseñado para evaluar la estructura del NO y la función visual en el glaucoma, que se lleva a cabo en el HUMS (Zaragoza). Todos los pacientes del programa DPG que, desde enero de 2006 a julio de 2008, cumplieron con los criterios de inclusión descritos a continuación, fueron consecutivamente incluidos en el estudio. CRITERIOS DE SOSPECHA DE GLAUCOMA Los sujetos fueron definidos como sospechosos de glaucoma a partir de un examen clínico realizado por dos especialistas en glaucoma (LP y AF). Bajo esta definición se incluyeron aquellos sujetos que presentaban una papila óptica de morfología sospechosa de glaucoma (según una evaluación subjetiva) y/o una PIO mayor de 21 mmHg. A su vez todos los pacientes presentaban una perimetría automatizada convencional al inicio fiable que mostrase un campo visual normal. CRITERIOS DE GLAUCOMA INICIAL O MODERADO Al igual que en el grupo anterior, los pacientes fueron clasificados como glaucomatosos incipientes a partir de un examen clínico realizado por dos especialistas en glaucoma (LP y AF). Este grupo incluyó a aquellos pacientes con una papila óptica de morfología sospechosa de glaucoma (según una evaluación subjetiva) y/o una PIO mayor de 21 mmHg, al igual que en el grupo de sospechosos, pero en este caso todos presentaban una PA convencional al inicio fiable que mostrase un campo visual con daño glaucomatoso leve o moderado según se describe a continuación. CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSIÓN Cada uno de los sujetos preseleccionados debía cumplir los siguientes criterios de inclusión: ¿ Edad mayor de 18 años ¿ Agudeza visual corregida igual o superior a 20/40 ¿ Defecto de refracción menor de 5 dioptrías de equivalente esférico y/ o un cilindro menor de 2 dioptrías ¿ Medios ópticos transparentes: opacificaciones del cristalino 5 dioptrías (D) y astigmatismos > 3 D ¿ Antecedentes de patología neurooftalmológica (neuritis óptica, esclerosis múltiple, etc.). ¿ Retinopatías o maculopatías ¿ Uso de medicación que pudiera afectar la sensibilidad del campo visual ¿ Imposibilidad para realizar una midriasis superior a 5 mm Desde julio de 2006 a julio de 2008, un total de 454 ojos pertenencientes a 454 pacientes fueron prospectivamente preseleccionados para el estudio. A todos los sujetos del estudio se les realizó un estudio basal, que incluía las siguientes exploraciones clínicas y pruebas complementarias: ¿ Anamnesis general: nombre, sexo, fecha de nacimiento, antecedentes personales y/o familiares, tratamientos sistémicos previos o actuales. ¿ Historia clínica oftalmológica: cirugías o enfermedades oculares previas, tratamientos oftalmológicos previos o actuales, antecedentes familiares de glaucoma. ¿ Exploración oftalmológica completa: o Agudeza visual o Biomicroscopía de polo anterior usando lámpara de hendidura o Gonioscopia o Tonometría de aplanación Goldmann o Oftalmoscopia de segmento posterior ¿ Paquimetría ultrasónica corneal central ¿ Perimetría automatizada convencional ¿ Estereofotografías papilares ¿ Oftalmoscopio láser confocal de barrido (HRT) ¿ Estudio ecográfico Doppler de la vascularización orbitaria. Antes de la realización de la ecografía Doppler se registraron los datos de tensión arterial sistólica (TAS), tensión arterial diastólica (TAD) así como la frecuencia cardíaca, tras 5 min de descanso. Posteriormente con estos datos se calcularon la tensión arterial media (TAM) y la PPO. Todas las exploraciones oftalmológicas, test perimétricos, análisis topográficos y estudios de flujo, se realizaron en un plazo máximo de ocho semanas desde la inclusión del sujeto en el estudio. PERIMETRÍA AUTOMATIZADA CONVENCIONAL En función de la Perimetría Automatizada, los campos de visión clasificados como anormales se dividieron en tres subgrupos de acuerdo al sistema de Nivel de Pérdida de Visión proporcionado por la puntuación Hodapp-Parrish-Anderson (15), de modo que sólo los sujetos con daño inicial o moderado fueron incluidos en el estudio: - Daño inicial glaucomatoso: o Defecto medio (DM) por encima de -6 dB o Menos de 18 puntos por debajo del 5% de nivel de probabilidad en el mapa de puntos y/o menos de10 puntos por debajo del 1% o Ausencia de puntos por debajo del 5% en los 10 grados centrales y de puntos menores de 15dB en cualquier localización. - Daño moderado glaucomatoso: o DM entre -6 y -12 dB o Menos de 37 puntos por debajo del 5% del nivel de probabilidad en el mapa de puntos y/o menos de 20 puntos por debajo del 1% o Ausencia de puntos con 0 dB en los 10 grados centrales o Solo un punto menor de 15 dB en la localización central. - Daño severo glaucomatoso: o DM pacientes borderline>glaucomatosos) y viceversa en los indicadores de resistencia (IR, IP y conciente S/D). Este aspecto es más constante al comparar pacientes normales frente a glaucomatosos, apreciando en los borderline una mayor variabilidad de esta cadencia. La VPS de la ACR fue significativamente mayor en el grupo de pacientes normales frente al borderline (p=0,022), pero no se encontraron diferencias entre ninguno de estos grupos con los pacientes glaucomatosos para este parámetro en esta arteria. Lo mismo sucedió con la VFD de la ACR (p=0,007) y la Vmin de la VCR (0,046). En el caso de la VFD de la ACR y de la Vmed de la VCR se hallaron diferencias estadísticamente significativas tanto entre el grupo normal y el borderline (p=0,013 y p=0,011 respectivamente) como entre el borderline y el glaucomatoso (p=0,015 y p=0,049 respectivamente), en cambio no hubo diferencias entre los grupos borderline y glaucomatoso. C) ANÁLISIS MULTIVARIANTE ENTRE LOS FACTORES CLINICO-DEMOGRÁFICOS Y OFTALMOLÓGICOS. El grosor corneal central se comporta como factor de protección frente al glaucoma (por cada micra que aumenta, disminuye el riesgo en 0,01) y, en cambio, como factores de riesgo el cociente E/D (por cada décimo que aumenta el cociente aumenta el riesgo un 3,2) y el DM (1,32 veces más riesgo por cada dec