Variación genética del mtDNA: De la genética poblacional a la farmacogenómica

El sistema de fosforilación oxidativa es la principal fuente celular de energía en forma de ATP y también de radicales libres de oxígeno. El estrés oxidativo es un factor determinante del envejecimiento y las enfermedades asociadas a la edad. Por ello, esta ruta metabólica parece adecuada para definir dianas farmacológicas aplicables en la terapéutica de estas patologías. Las enfermedades asociadas a la edad y la enfermedad mitocondrial de LHON son consideradas patologías multifactoriales, con influencias genéticas y ambientales. La genética de poblaciones y los estudios de epidemiología genética han permitido definir variantes genéticas poblacionales en el DNA mitocondrial que parecen estar asociadas a éstas enfermedades. Además, la localización de muchas de estas variantes en los lugares de unión del coenzima Q en el citocromo b, les hacen excelentes candidatas para modular el efecto frente a numerosas endo y exotoxinas, y fármacos, de estructura similar al coenzima Q, integrando así los dos tipos de influencias en una diana metabólica común. Un conocimiento detallado de los fenotipos celulares intermedios, de los parámetros mitocondriales afectados y de la susceptibilidad a diferentes sustancias permitirá el desarrollo, de acuerdo al genotipo mitocondrial, de fármacos que disminuyan la velocidad de envejecimiento y la susceptibilidad a enfermedades. Para cumplimentar estos objetivos utilizaremos el sistema de líneas cíbridas transmitocondriales que se producen por fusión de células sin mtDNA con plaquetas, que contienen mitocondrias y mtDNA pero no núcleo, de individuos con el genotipo mitocondrial de interés