Toward a Transferable to Biological Macromolecules, Quantitative Multipolar Potential : a Methodologic Study of Polarisability Effects

L’objectif de ce travail est d’améliorer la compréhension des interactions non-covalentes, à partir de l’étude de la densité électronique, notamment appliquée aux complexes protéines-ligands. La densité électronique est relativement conservée pour des atomes dans des contextes moléculaires similaires. Cette observation préalable fonde le principe de transférabilité. Cette approximation est à la racine des approches basées sur les bases de données, telles que la librairie de types atomiques ELMAM2, d’origine expérimentale. La base de données permet de reconstruire la densité électronique de molécules biologiques à partir de fragments observés lors d’expériences de cristallographie à haute résolution (exprimés dans le modèle multipolaire de Hansen et Coppens). Une approche novatrice est appliquée ici pour déterminer un type spécifique d’interaction électrostatique : l’interaction entre moments dipolaires induits. Cette interaction classique est représentée à l’aide d’un modèle de densité électronique transféré auquel est adjoint un ensemble de polarisabilités atomiques théoriques. Cette propriété décrit la réponse de la densité à l’application d’un champ électrique. Le développement de nouveaux outils informatiques, intégrés au logiciel MoProSuite, permet plusieurs axes d’étude présentés dans ce manuscrit. La transférabilité des polarisabilités atomiques est discutée pour évaluer leur conservation entre différents contextes moléculaires. Les interactions à courte portée entre molécules impliquent de très forts champs électriques. Leurs effets sont pris en compte en modélisant le phénomène de polarisation. L’adjonction de la polarisation à la densité électronique transférée est évaluée pour des systèmes biologiques et des petites molécules organiques. Ces densités transférées puis polarisées permettent de calculer des énergies d’interactions électrostatiques précises qui sont comparées à un banc de test théorique et appliquées à une étude de cas expérimental. L’étude de la topologie des champs scalaires, dans le cas du potentiel électrostatique au sein des complexes protéine-ligand, est encore à un stade de développement précoce. Le modèle et les nouveaux outils développés dans cette thèse permettent d’envisager l’application de cette approche, qui décrit la forme des champs de densité et de potentiel électrostatique, à des systèmes biologiques.The goal of this work is to improve the understanding of non-covalent interactions, from the study of electron density, notably applied to protein-ligand complexes. The electron density is a relatively conserved property of atoms in similar molecular environments. This preliminary observation establishes the transferability principle. This approximation is at the root of database-based approaches, such as the ELMAM2 atom type library. This database makes it possible to reconstruct the electron density of biological molecules from fragments observed during high-resolution crystallographic experiments (and expressed in the Hansen and Coppens multipolar model). Determination of a specific type of electrostatic interaction, the interaction between induced dipole moments, profits of an innovative approach. Transferable experimental electronic densities are complemented by theoretical polarizabilities. Polarizabilities describe the response of the electron density to the application of an electric field, in order to model the classical interaction between induced dipoles. The development of new software tools, integrated into the MoProSuite software, allows several focal area presented in this manuscript. The transferability of atomic polarizabilities is discussed to evaluate their conservation between different molecular environments. Short-range interactions between molecules involve very strong electric fields. Their effect is taken into account by modelling the polarization phenomenon. The adjunction of polarization to the transferred electron density is evaluated on biological systems and small organic molecules. These transferred, then polarized, densities make it possible to calculate accurate electrostatic interaction energies, which are compared to a theoretical benchmark and an experimental case study. The study of scalar field topology, in the case of the electrostatic potential within protein-ligand complexes, is at an early stage of development. The model and the new tools developed in this thesis are steps toward the application of this approach, which describes the shape of the fields of density and electrostatic potential, to biological systems