Trigeminal central sensitization and neuron/astrocyte interactions in a model of chronic migraine

La répétition des crises de migraine entraine une plasticité neuronale inadaptée et conduit à la chronicisation de la maladie. La sensibilisation des réseaux de la douleur joue un rôle important dans la transition vers les formes chroniques de la migraine. Il est reconnu que les astrocytes sont activés dans le noyau spinal caudal du trijumeau (Sp5C) en réponse à une lésion du tissu périphérique et sont impliqués dans la sensibilisation centrale. Nous faisons l’hypothèse que les astrocytes et la D-Sérine, un gliotransmetteur co-agoniste des récepteurs NMDA, participent à la sensibilisation centrale sous-jacente dans un modèle de migraine induite par un donneur d'oxyde nitrique (NO) chez le rat. En combinant des approches comportementales, immunohistochimiques, et électrophysiologiques in vivo, notre étude a montré le rôle de l'activité des astrocytes dans l'hypersensibilité cutanée céphalique et l'activation neuronale au sein du Sp5C. L'administration systémique répétée d'isosorbide dinitrate (ISDN), donneur de NO, induit une surexpression de p-ERK et de GFAP dans le Sp5C, une allodynie céphalique mécanique persistante et une facilitation des réponses liées à l’activation des fibres C des neurones du Sp5C. Nous démontrons pour la première fois que l'application intracisternale d'acide L-α-aminoadipique (gliotoxine) et de D-Amino-Acid-Oxidase (enzyme dégradant la D-sérine) empêche l'allodynie et la sensibilisation du Sp5C. Cet effet préventif était supprimé par l'administration de D-sérine. Nos résultats suggèrent que les astrocytes contribuent à la sensibilisation centrale du trijumeau et à l'hypersensibilité cutanée céphalique qui caractérisent la progression de la migraine. Ils montrent que l'altération de l'activité des astrocytes pourrait constituer un nouvel élément clé dans les mécanismes physiopathologiques de la migraine.Repeated migraine attacks are associated with maladaptive neural plasticity and lead to chronic headache. Sensitization of pain networks play an important role in the transition to the chronic forms of the disorder. It is increasingly recognized that astrocytes are activated in the spinal trigeminal nucleus caudalis (Sp5C) in response to peripheral tissue injury and are involved in central sensitization. Here, we hypothetized that astrocytes and D-Serine, an astroglial neurochemical and NMDA co-agonist, participate in the central sensitization underlying a NO-donor-induced migraine model in the rat. Combining behavioral, immunohistochemical and in vivo electrophysiological approaches, our study proved the contribution of astrocytes activity in cephalic cutaneous hypersensitivity and neuronal activation within the MDH. Recurrent systemic administration of isosorbide dinitrate (ISDN), a nitric oxide donor, induce an overexpression of p-ERK and GFAP in Sp5C, a persistent cephalic mechanical allodynia and facilitated C-fiber-electrically-evoked responses of Sp5C neurons. We demonstrate for first time that intracisternal application of L-α-Aminoadipic acid (gliotoxin) and D-Amino-Acid-Oxidase (D-Serine degrading enzyme) prevented allodynia and trigeminal sensitization, but this preventive effect was abolished by D-serine administration. Our results suggest that astrocytes contribute to the trigeminal central sensitization and cephalic cutaneous hypersensitivity that characterize the migraine progression. They show that alteration of astrocyte activity could be a new key element in the pathophysiological mechanisms of migraine