Apprentissage de Modèles Multimodaux Numériques de la progression des Maladies à partir de Données Longitudinales : Méthodes & Algorithmes pour la Description, la Prédiction et la Simulation de la Progression de la Maladie d’Alzheimer.

La thèse s'intéresse à l'apprentissage statistique de modèles digitaux de progression des maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer. Ces modèles ont pour but de reconstruire la dynamique complexe et hétérogène de l'évolution de la structure, des fonctions et des facultés cognitives du cerveau, à un niveau moyenne mais également à l'échelle individuelle. Pour répondre à cet objectif, la thèse considère un modèle génératif à effets mixtes qui, à partir de données longitudinales, c'est à dire des observations répétées pour chaque patient, et éventuellement multimodales, recombine les trajectoires spatiotemporelles individuelles en un scénario moyen de progression de la maladie, estimant conjointement la variabilité de cette progression caractéristique. Cette variabilité est le résultat du non alignement temporel (en terme de vitesse de progression et âge de début de la maladie) et d'une variabilité spatiale qui prend la forme d'une modification de la séquence d'événements qui interviennent durant l'apparition et la progression de la maladie. Les différentes parties de la thèse forment une suite logique, depuis la problématique médicale, en passant par la description du modèle statistique associée, l'application de celui-ci pour la description de l'évolution de la maladie d'Alzheimer, et, enfin, le développement d'outils numériques à destination du corps médical pour tirer pleinement parti des méthodes présentées.This thesis focuses on the statistical learning of digital models of neurodegenerative disease progression, especially Alzheimer's disease. It aims at reconstructing the complex and heterogeneous dynamic of evolution of the structure, the functions and the cognitive abilities of the brain, at both an average and individual level. To do so, we consider a mixed-effects model that, based on longitudinal data, namely repeated observations per subjects that present multiple modalities, in parallel recombines the individual spatiotemporal trajectories into a group-average scenario of change, and, estimates the variability of this characteristic progression which characterizes the individual trajectories. This variability results from a temporal un-alignment (in term of pace of progression and age at disease onset) along with a spatial variability that takes the form of a modification in the sequence of events that appear during the course of the disease. The different parts of the thesis are ordered in a coherent sequence: from the medical problematic, followed by the statistical model introduced to tackle the aforementioned challenge and its application to the description of the course of Alzheimer's disease, and, finally, numerical tools developed to make the previous model available to the medical community