Pulmonary vascular remodeling associated with pulmonary fibrosis : Implication of the macrophage migration inhibitory factor (MIF)-CD74 axis

Des travaux récents ont mis en évidence une surexpression du facteur MIF (facteur inhibiteur de la migration des macrophages), un des plus anciens médiateurs immunologiques connus, et de son récepteur CD74 dans l'hypertension pulmonaire idiopathique. Or, la sur-activation de cet axe MIF-CD74 est connue pour contribuer à l'acquisition et au maintien d'un phénotype pro-inflammatoire de la cellule endothéliale pulmonaire (Le Hiress et al. 2015). Les taux sériques élevés de MIF ont été mis en évidence dans de nombreuses pathologies respiratoires chroniques, notamment dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et l'hypertension pulmonaire (HTP) associée ou non à une sclérodermie systémique (SSc) (Olivieri et al. 2016 ; Bargagli et al. 2009 ; Marshall et al. 2017 ; Le Hiress et al. 2015 ; Stefanantoni et al. 2015). De plus, il est bien établi que les maladies respiratoires chroniques ont un fort retentissement sur la circulation pulmonaire et peuvent conduire à son remodelage et donc au développement d'HTP, ce qui assombrit encore plus le pronostic de ces patients surtout lorsque celle-ci est dépistée tardivement. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'une sur-activation de l'axe MIF/CD74 pourrait contribuer au remodelage structurelle et fonctionnelle de la circulation pulmonaire dans le contexte d'une fibrose pulmonaire. Pour tester cette hypothèse, notre projet s'est articulé autour de deux objectifs. D'abord, nous avons étudié l'état d'activation de l'axe MIF/CD74 dans les poumons de patients avec fibrose pulmonaire idiopathique présentant ou non une HTP. Ces mêmes expériences ont ensuite été menées sur des poumons de souris présentant une fibrose pulmonaire induite par injection intra-trachéale de bléomycine. Puis, nous avons testé l'efficacité de l'inhibition du facteur MIF dans un modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine à l'aide de deux antagonistes spécifiques de cette voie : le (S, R)-3-(4-hydroxyphényl)-4,5-dihydro-5-isoxazole acétique ester méthylique d'acide (ISO-1) et le N-(5-méthylphényl)-benzoxazol-2-one 31 (composé 31) (Le Hiress et al. 2018). Pour cela, une évaluation de l'hémodynamique pulmonaire par cathétérisme cardiaque droit a été réalisée, ainsi qu'une étude histologique afin d'évaluer le remodelage vasculaire pulmonaire, l'infiltration inflammatoire ainsi que le dépôt de collagènes chez des souris traitées ou non pendant 21 jours avec les deux antagonistes spécifiques du MIF (20mg/kg/j, par gavage). Contrairement à l'endothélium des artères pulmonaires de patients avec IPF, nous avons ainsi pu mettre en évidence une surexpression de MIF et de son récepteur CD74 dans l'endothélium dysfonctionnel des artères pulmonaires remodelées de patients IPF avec HTP. De plus, ces observations ont pu être reproduites dans les poumons de souris traitées à la bléomycine. De manière intéressante, nos données montrent que les souris bléomycine développent des HTP modérées et que des traitements chroniques avec ISO-1 ou le composé 31 atténuent partiellement la sévérité de cette HTP, ainsi que le dépôt de collagène et l'infiltration pulmonaire de cellules inflammatoires. En conclusion, nos données indiquent que MIF et son récepteur CD74 représentent des cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient prévenir le remodelage vasculaire pulmonaire induit par le développement de la fibrose pulmonaire.Recently, it has been demonstrated that MIF (macrophage migration inhibitory factor) and its endothelial receptor CD74 are up-regulated in idiopathic pulmonary hypertension (iPH) and contribute to the pro-inflammatory endothelial phenotype (Le Hiress et al. 2015). However, it is well established that chronic respiratory diseases have a strong impact on the homeostasis of the pulmonary circulation which can lead to its remodeling and the development of PH, that further darkens the prognosis of these patients. In addition, it is known that high serum MIF levels are found in several chronic respiratory diseases, particularly in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) or PH associated with or not to systemic scleroderma (SSc) (Bargagli et al. 2009; Le Hiress et al. 2015; Stefanantoni et al. 2015 ; Olivieri et al. 2016; Marshall et al. 2017). We therefore hypothesized that over-activation of the MIF/CD74 axis could contribute to the pulmonary vascular remodeling and the development of PH in the context of pulmonary fibrosis. To test this hypothesis, we first studied the activation state of the MIF/CD74 axis in idiopathic pulmonary fibrosis patients with or without PH. Similar investigations were also performed on pulmonary sections of lungs of mice with established pulmonary fibrosis induced by intra-tracheal injection of bleomycin. Second, we tested the effect of MIF inhibition in a murine model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis using two antagonists specific for this pathway: (S, R)-3-(4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-5-isoxazole acetic acid methyl ester (ISO-1) and N-(5-methylphenyl)-benzoxazol-2-one 31 (compound 31) (Le Hiress et al. 2018). Pulmonary hemodynamic parameters were measured by right heart catheterization and histological analyses were performed to evaluate the degree of pulmonary vascular remodeling, lung infiltration of inflammatory cells, and collagen deposition in mice treated or not with the two specific MIF antagonists (20mg/kg/day for 21 days, per os). In contrast to the pulmonary endothelium of IPF patients, our data indicate that an over-expression of MIF and its CD74 receptor in the dysfunctional pulmonary endothelium of remodeled vessels of pulmonary fibrosis patients with PH. In addition, these observations were replicated in lungs of bleomycin-treated mice. Interestingly, we also found that bleomycin-injected mice exhibit mild PH as reflected by increased values of right ventricular systolic pressure (RVSP), of Fulton index (right ventricular hypertrophy) and of percentage of muscularized pulmonary arteries. In addition, we found that chronic treatments of bleomycin-injected mice with ISO-1 or compound 31 partially attenuated PH, collagen deposition and pulmonary inflammatory infiltration. Taken together, our data support that MIF and its CD74 receptor could represent an attractive therapeutic target for preventing pulmonary vascular remodeling induced by the development of pulmonary fibrosis