Design of Nitrone-based antioxidant as neuroprotective agents

Le stress oxydant est associé à de nombreuses pathologies humaines telles que les maladies neurodégénératives. Les nitrones sont des antioxydants capables de protéger les cellules contre les dommages induits par un stress oxydant. Elles sont aussi capables de réagir avec les radicaux libres pour former un adduit de spin nitroxyde persistant et détectable en spectroscopie par résonance paramagnétique électronique (RPE). Elles ont été ainsi très largement utilisées comme sondes analytiques afin d’étudier les processus radicalaires se produisant dans des environnements biochimiques. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à l’α-phenyl-N-tert-butyl nitrone (PBN), une nitrone linéaire possédant de bonnes propriétés de piégeage ainsi qu’une activité protectrice dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives. Le but de ce travail était d’étudier l’impact de la nature, de la position et du nombre de substituants de part et d’autre de la fonction nitronyle (cycle phényle et partie N-tert-butyle) sur les propriétés de la nitrone et d’améliorer son activité. Différentes séries de nitrones de type PBN ont ainsi été synthétisées et leur capacité de piégeage du radical hydroxyméthyle (CH2OH) ainsi que leurs propriétés électrochimiques et de neuroprotection ont été évaluées. Il ressort de cette étude que l’introduction d’un groupement électroattracteur en position para du cycle phényle ou sur la partie N-tert-butyle améliore les capacités de piégeage du radical nucléophile CH2OH. Au contraire, la fonctionnalisation de la PBN avec un substituant électrodonneur a tendance à diminuer sa capacité de piégeage. Lorsque des substituants sont introduits à la fois en para du cycle et sur la fonction N-tert-butyle, les effets vont dans le même sens sans pour autant s’additionner complètement. En revanche, l’influence des substituants sur la neuroprotection des nitrones n’a pu être identifiée. Finalement, des nitrones avec des activités de piégeage de radicaux et/ou de neuroprotection prometteuses ont été identifiées.Oxidative stress is associated with many human pathologies such as neurodegenerative diseases. Nitrones are antioxidants able to protect the cells against oxidative stress-induced damage in in vitro and in vivo models. They are also able to react with free radicals to form a persistent nitroxide spin adduct, detectable by electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy. They have thus been widely used as analytical probes to study the radical processes occurring in biochemical environments. In this thesis work, we focused on the α-phenyl-N-tert-butyl nitrone (PBN), a linear nitrone with good spin-trapping properties as well as protective activity in animal models of neurodegenerative diseases. The aim of this work was to study the impact of the nature, the position and the number of substituents on both sides of the nitronyl function (phenyl ring and N-tert-butyl part) on the properties of the nitrone and to improve its activity. Different series of PBN-type nitrones were thus synthesized and their spin-trapping ability towards hydroxymethyl radical (CH2OH), as well as their electrochemical and neuroprotective properties were evaluated. It emerges from this study that the introduction of an electron-withdrawing group in the para position of the phenyl ring or in the N-tert-butyl part improves the trapping capacities of the nucleophilic radical •CH2OH. In contrast, the functionalization of PBN with an electron-donating substituent tends to decrease its spin-trapping ability. When substituents are introduced both in the para position of the phenyl ring and in the N-tert-butyl function, the effects go in the same direction without completely adding up. In contrast, the influence of substituents on the neuroprotection of nitrones could not be identified. Finally, nitrones with promising trapping and/or neuroprotective activities were identified