Influence of eicosapentaenoic acid on cardiac activity and its modulation by oxidative stress - Prospects for obesity and acute endocarditis in human

Les maladies cardiovasculaires constituent la première cause de mortalité dans le monde. De nombreuses situations conduisent à une insuffisance cardiaque généralement associée à une altération mitochondriale. Le stress oxydant est un acteur majeur favorisant ces dysfonctionnements. Les acides gras polyinsaturés de la famille 3 et, en particulier l’EPA, ont été souvent associés à des effets cardio-protecteurs. Cependant, dans certains cas, l’impact engendré était délétère. L’hypothèse qui a porté cette thèse soutient que l’EPA devient nocif dans les situations où le stress oxydant est trop intense : l’association avec un agent antioxydant adapté permettrait de maintenir les propriétés cardioprotectrices. Divers modèles de situations pathologiques, d’un stress oxydant faible vers une situation où il est sévère et chronique, ont été étudiés. L’EPA a montré des effets bénéfiques pour le cœur en modulant le collagène, la réactivité coronaire, la fonction mitochondriale, le statut oxydant, l’inflammation, le métabolisme énergétique, l’homéostasie calcique et le profil lipidique. Cependant, dans le cas d’un stress oxydant intense et chronique modélisé par un diabète sucré associé à un régime obésogène, l’EPA a entraîné un accroissement radical de la mortalité. Cet effet a été contrecarré par un enrichissement en extrait de thé vert grâce aux propriétés anti oxydantes et hypolipémiantes de ce dernier. L’association de l’EPA à un agent antioxydant adapté à la situation et administré à doses adéquates est indispensable dans les situations où le stress oxydant est suffisamment sévère pour induire une peroxydation lipidique. L’impact bénéfique de l’EPA est lié à des acteurs mitochondriaux tels que la SOD2, l’UCP3 et la Sirt3. Les observations récoltées au cours de ces travaux nous incitent à étudier la fonction mitochondriale chez l’Homme afin de déterminer si l’effet cardioprotecteur de l’EPA combiné à un antioxydant est maintenu. Cette thèse décrit également une méthode fiable pour extraire des mitochondries cardiaques humaines à partir de rejections atriales obtenues lors de circulations extracorporelles. Des analyses omiques sur le plasma permettraient également de découvrir des biomarqueurs du fonctionnement mitochondrial permettant la mise en lumière d’altérations éventuelles survenant en amont du développement de l’insuffisance cardiaque et l’adaptation précoce d’un traitement adéquat.Cardiovascular disease is the leading cause of death in the world. Many situations trigger heart failure which is usually associated with mitochondrial dysfunction. Oxidative stress is a major contributor to these dysfunctions. Polyunsaturated fatty acids of the 3 family, in particular EPA, have often been associated with cardioprotective effects, but in some cases their impact is deleterious. The hypothesis behind this thesis is that EPA becomes harmful in situations in which the oxidative stress is too high: an appropriate combination with an antioxidant would maintain the cardio-protective properties. Several models of pathological situations characterized by a low or severe and chronic oxidative stress were studied. EPA displays beneficial effects on the heart by modulating collagen, coronary reactivity, mitochondrial function, oxidative status, inflammation, energy metabolism, calcium homeostasis and lipid profile. However, in case of a high and chronic oxidative stress triggered by diabetes mellitus and an obesogenic diet, EPA results in a dramatic increase in animal mortality. This effect is countered by enriching the diet with green tea extract thanks to the antioxidant and lipid-lowering properties of this last. The combination of EPA with an antioxidant adapted to the situation and administered in adequate doses is essential when the oxidative stress is severe enough to induce lipid peroxidation. The beneficial impact of EPA is related to mitochondrial actors such as SOD2, UCP3 and Sirt3. The findings obtained in these animal studies need to be verified in humans to determine whether the cardioprotective effect of EPA combined with an antioxidant is maintained. This thesis also describes a reliable method allowing the extraction of human cardiac mitochondria from atrial rejection obtained during extracorporeal circulation. Omic studies on the plasma would also allow the discovery of new biomarkers of mitochondrial function permitting clinicians to highlight possible dysfunctions prior to onset of the heart failure and to adapt a precocious treatment to the particular patient situation