A new experimental approach to address constitutional genetic diseases

Les nouvelles technologies de séquençage génomique au débit ont complètement changé l'étude de la génétique des maladies, mais la connaissance de la valeur fonctionnelle de la plupart de ces changements génétiques reste très limitée, en particulier pour les gènes de pénétrance faible à modérée. Dans cette étude, nous proposons une approche individuelle innovante en étudiant des échantillons tissulaires d'une jeune femme avec une association inhabituelle de cancer du sein, polyglobulie de Vaquez et la polyarthrite rhumatoïde, pour identifier les mutations constitutionnelles de pénétrance faible à modérée et montrer leur valeur fonctionnelle. En utilisant la technologie ONCOSCAN, nous avons identifié la mutation hétérozygote, constitutionnel et familial sur le gène MET pR988C, c2962C_T. En utilisant la technologie CRISPR-CAS9, nous avons créé un modèle de souris transgénique portant de façon constitutionnelle la mutation MET. Celles-ci ont reproduit les maladies auto-immunes et la myéloproliferation trouvé chez notre cas-index. En utilisant un médicament anti-MET, nous avons démontré pour la première fois le rôle fonctionnel de cette mutation et sa voie d'activation dans le maintien de la myéloproliferation et la polyarthrite rhumatoïde et avons ouvert un nouveau domaine d'application pour cette approche individuelle dans le domaine de génétique constitutionnelle.New high-speed technologies for genome sequencing have completely changed the study of disease genetics, but with still very limited knowledge of the functional value of most genetic changes, in particular for genes of low to moderate penetrance. ln this study, we propose an innovative individual approach by studying tissue samples from a young woman with an unusual association of breast cancer, polycythemia vera and rheumatoid arthritis, in order to identify constitutional mutations of low to mode rate penetrance and demonstrate their functional value. Using ONCOSCAN technology, we identified a constitutional and familial pR988C, c2962C_ T heterozygous mutation of MET. Using CRISPR-Cas9 technology, we established pR988C MET-mutated transgenic mice which reproduced the auto­immune diseases and myeloproliferation found in our index-case. Using an anti-MET drug, we demonstrated for the first time the functional role of this mutation and of MET pathway activation in the maintenance of myeloproliferation and rheumatoid arthritis, and opened a field of application for this individual approach in the domain of constitutional genetics