Pharmacological targeting of pancreatic ductal adenocarcinoma microenvironment

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est un cancer au pronostic sombre, en raison de son diagnostic souvent trop tardif, de son agressivité, et de sa propension à métastaser rapidement. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires rapidement pour améliorer ce pronostic. Une de ces stratégies consiste à cibler le microenvironnement de PDAC, très dense et actif, représentant une part importante de la masse tumorale. Il est composé d'une matrice extracellulaire, de cellules endothéliales, de cellules immunitaires et de fibroblastes associés au cancer (CAFs). Par l'intermédiaire de relations physiques et chimiques, le microenvironnement, et particulièrement les CAFs et leurs secrétions, favorise la progression tumorale au niveau de la tumeur primaire et sur les sites métastatiques. Notre équipe a mis en évidence un effet antitumoral d'un analogue de somatostatine, le pasiréotide ou SOM230. La somatostatine est une hormone qui entraine une inhibition de nombreuses fonctions biologiques, notamment les sécrétions endocrines et exocrines et la prolifération cellulaire, et dont l'effet anti-tumoral est démontré dans différentes types de cancer. Via le récepteur sst1 exprimé par les CAFs, le pasiréotide est capable de bloquer les secrétions des CAFs, et ainsi de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses pancréatiques à la chimiothérapie et de ralentir la croissance tumorale. Mes travaux de thèse consistaient à démontrer l'efficacité de l'association de gemcitabine, la chimiothérapie de référence dans le PDAC, et de l'analogue de somatostatine SOM230 dans des modèles murins mimant fidèlement la physiopathologie du PDAC humain. Mes résultats montrent un effet majeur de la combinaison des traitements sur le développement de métastases, à la fois sur les modèles de co-greffes orthotopique et sur le modèle génétique KPC. Cet effet est associé à une réduction du recrutement de populations immunitaires pro-tumorales, particulièrement les macrophages associés aux tumeurs et les MDSCs. Nous avons identifié le facteur de croissance des macrophages CSF-1 comme une protéine clé dans l'effet immunomodulateur des CAFs, et dont la sécrétion est réduite par le traitement au SOM230. En considérant les récents échecs de traitements visant à supprimer les CAFs, il semble que le ciblage de leurs secrétions soit une stratégie plus prometteuse dans le traitement du PDAC.Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) correlate with a poor prognosis, because of its late diagnosis, its aggressiveness, and its propensity to metastasize quickly. New therapeutic strategies are urgently needed to improve this prognosis. One of these strategies is to target PDAC microenvironment, which is very dense and active and represents a large part of the tumor mass. It is composed of an extracellular matrix, endothelial cells, immune cells and cancer-associated fibroblasts (CAFs). Through physical and chemical relations, the microenvironment, and particularly CAFs and their secretions, promotes tumor progression at in the primary tumor and at metastatic sites. Our team has demonstrated an antitumor effect of a somatostatin analog, pasireotide or SOM230. Somatostatin is a hormone that inhibits many biological functions, including endocrine and exocrine secretions and cell proliferation, and with an anti-tumor effect demonstrated in different types of cancer. Via the receptor sst1 expressed by CAFs, pasireotide is able to block CAFs secretions, and thus restore pancreatic cancer cells sensitivity to chemotherapy and slow down tumor growth. The aim of my PhD consisted in demonstrating the efficacy of the combination of gemcitabine, the reference chemotherapy in PDAC, and the somatostatin analog SOM230 in mouse models faithfully mimicking the physiopathology of human PDAC. My results show a major effect of the combination of treatments on the development of metastases, both on orthotopic co-graft models and on the KPC genetic model. This effect is associated with a reduction in the recruitment of pro-tumor immune populations, particularly tumor-associated macrophages and MDSCs. We identified the macrophage growth factor CSF-1 as a key protein implicated in the immunomodulatory effect of CAFs, and its secretion is strongly reduced by the SOM230 treatment. Considering recent failures with treatment that aimed to suppress CAFs, target their secretions seems to be a more promising strategy in the treatment of PDAC