Therapeutic targeting of cellular stress response in Osteosarcoma

L’ostéosarcome (OS) est la plus fréquente des tumeurs osseuses primitives malignes. C’est une pathologie rare qui affecte principalement les individus jeunes. Les traitements actuels consistent à combiner chimiothérapie et chirurgie, permettant d’obtenir des taux de survie à 5 ans de 70%. Cependant, ces taux chutent à 20% pour les mauvais répondeurs et en cas de métastases. Malgré les optimisations de protocoles, les molécules utilisées sont limitées en termes d'efficacité et de toxicité. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles approches thérapeutiques. La forte hétérogénéité de l’OS rend cependant difficile la recherche de thérapies efficaces et la prévention de mécanismes de résistance. Le ciblage de caractéristiques partagées uniquement par les cellules tumorales apparaît donc comme une stratégie prometteuse, permettant de réduire l’émergence de résistance tout en épargnant les cellules saines. L’un des points communs à toutes les cellules tumorales est qu’elles sont soumises à des stress cellulaires constants, dus à un métabolisme accéléré soutenant une prolifération rapide. Ces cellules sont de ce fait dépendantes des mécanismes de défense contre le stress. Le but de ma thèse est de définir l’intérêt d’un ciblage thérapeutique des moyens de défense de la cellule tumorale contre le stress. Deux cibles sont étudiées : HSF1, le facteur de transcription majeur de la réponse au stress, et l’enzyme MTH1, gardienne de l’intégrité génomique contre le stress oxydatif. Ces études visent à comprendre l’implication de ces protéines dans le développement et la progression de l’OS, via notamment leur inhibition dans des modèles tumoraux in vitro et in vivo.Osteosarcoma (OS) is the most common primary bone tumor. It is a rare pathology mainly affecting children and young adults. Current treatments combine chemotherapy with surgical resection of the tumor, thus achieving 70% of survival rates for localized OS. Unfortunately, for bad responders and in case of metastasis, survival rates are drastically reduced (20%), and the efficacy of chemotherapeutic agents is limited by their toxicity. Consequently, new therapeutic approaches are needed. But this search for new therapies is impeded by OS heterogeneity, leading to emergence of resistance and/or patients relapses. Targeting cancer specific mechanisms appears therefore to be a promising strategy, limiting drug resistance, while sparing normal cells and avoiding heavy side effects. Cellular stress is one common characteristic between all tumor cells. Indeed, tumor cells are constantly in stress, due to their fast metabolism and high proliferation rates. These cells are therefore addicted to stress-protecting mechanisms, and could be sensitive to therapeutic strategies targeting cellular stress response. My thesis aims to understand the implication of two stress-protecting proteins in the development of OS, using in vitro and in vivo models. The first project evaluates the implication of HSF1, the major stress response regulator, in OS. The second project studies the targeting of MTH1, guardian of genome integrity against oxidative stress, in OS