Avaliação da eficácia, segurança e custo-efetividade dos medicamentos utilizados no tratamento da acromegalia

Orientador: Prof. Dr. Roberto PontaroloTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 12/12/2019Inclui referências: p. 141-157Resumo: A acromegalia é uma doença endócrina rara geralmente causada por um tumor hipofisário hipersecretor de hormônio do crescimento. O excesso desse hormônio causa aumento das extremidades e organomegalia, características que contribuem para a redução da qualidade e do tempo de vida dos pacientes. Normalmente, a primeira abordagem terapêutica é cirúrgica. Como em alguns casos o procedimento pode não ser curativo, tratamento medicamentoso de alto custo, de uso contínuo, é empregado em seguida. Considerando o exposto, o objetivo desta tese foi comparar os medicamentos utilizados no tratamento da acromegalia em relação à eficácia, segurança e custo-efetividade. Uma revisão sistemática seguida por meta-análise em rede foi conduzida para comparar a eficácia e segurança dos medicamentos avaliados por ensaios clínicos randomizados. Os resultados sugerem que as drogas que apresentam maior probabilidade de resultar no controle da doença são pegvisomanto e pasireotida, com 73,4% e 73,0%, respectivamente, na análise SUCRA (surface under the cumulative ranking curve). Não foi possível realizar meta-análises para desfechos de segurança, mas, em geral, eventos adversos leves foram relatados. Considerando-se a eficácia promissora do pegvisomanto e as publicações recentes de estudos de vida real, uma revisão sistemática seguida por meta-análise de estudos observacionais longitudinais de braço único foi conduzida. Os dados de mundo real indicam que a efetividade do pegvisomanto não é tão alta quanto o mostrado em ensaios clínicos: a taxa de controle da doença foi de aproximadamente 61%, pelo menos 25% menor do que o relatado em estudos intervencionais. Por outro lado, o controle da doença se mostrou estável ao longo dos anos e poucos eventos adversos foram descritos. A fim de se estimar a relação de custo-efetividade dos medicamentos usados no tratamento da acromegalia, primeiramente uma revisão sistemática de estudos econômicos comparativos foi realizada. De forma geral, há pouca transparência em relação aos modelos e dados empregados. Além disso, a maioria dos estudos não utilizou desfechos de qualidade de vida, e alguns empregaram horizontes temporais pouco adequados à característica crônica da doença. Em seguida, uma análise de custo-utilidade foi realizada utilizando-se um modelo de coorte de transição de estados de Markov. O modelo foi executado probabilisticamente (simulações de Monte Carlo) com 100.000 iterações, com a população percorrendo o modelo até morrer ou atingir 79 anos, o que acontecesse primeiro. A perspectiva do Sistema Único de Saúde foi adotada, e taxa de desconto de 5% ao ano foi empregada. Os resultados mostraram que a única estratégia com potencial para ser custo-efetiva é lanreotida autogel sem tratamento medicamentoso subsequente em caso de falha, cuja razão de custoefetividade incremental em relação a nenhum tratamento foi estimada em R$ 112.036 por ano de vida ajustado pela qualidade. De acordo com a análise de valor da informação, há elevada incerteza associada aos parâmetros, que está praticamente toda concentrada nos valores de utilidade. Sendo assim, estudos futuros devem ser focados em adquirir dados de qualidade de vida, a fim de que resultados mais robustos e confiáveis sejam obtidos a partir de análises de custo-efetividade. Palavras-chave: acromegalia; revisão sistemática; meta-análise; custoefetividade; custo-utilidade.Abstract: Acromegaly is a rare endocrine disease usually caused by a hypersecretory growth hormone pituitary tumor. Excess of this hormone causes increased extremities and organomegaly, characteristics that contribute to a reduction in quality of life and life expectancy of patients. Usually, the first therapeutic approach is surgery. Because in some cases this procedure may not be curative, lifelong high-cost drug treatment is employed next. Considering the above, the objective of this thesis was to compare the drugs used to treat acromegaly concerning their efficacy, safety, and cost-effectiveness. A systematic review followed by network meta-analysis was conducted to compare the efficacy and safety of drugs evaluated in randomized controlled trials. The results suggested that the drugs most likely to result in disease control are pegvisomant and pasireotide, with 73.4% and 73.0%, respectively, in the surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) analysis. Meta-analyses could not be performed for safety outcomes, but in general, mild adverse events were reported. Given the promising efficacy of pegvisomant and recent publications based on real-world evidence, a systematic review followed by meta-analysis of single-arm longitudinal observational studies was conducted. Real-world data indicated that pegvisomant's effectiveness is not as high as that shown in clinical trials: the disease control rate was approximately 61%, at least 25% lower than the values reported in interventional studies. On the other hand, disease control was stable over the years and few adverse events were described. In order to estimate the cost-effectiveness of drugs used to treat acromegaly, a systematic review of comparative economic studies was first performed. In general, there is a lack of transparency regarding the models and data employed. In addition, most of the studies did not use quality of life outcomes and some chose time horizons that are inadequate to the chronic feature of the disease. Then, a cost-utility analysis was performed using a Markov state transition cohort model. The model was run probabilistically (Monte Carlo simulations) with 100,000 iterations, with the population running the model to death or 79 years, whichever came first. The Unified Health System perspective was adopted, and a 5% per year discount rate was employed. The results showed that the only strategy with the potential to be cost-effective is lanreotide autogel followed by no other drug in case of failure, whose incremental cost-effectiveness ratio was estimated at R$ 112,036 per quality-adjusted life year compared to no treatment. According to the value of information analysis, there is high uncertainty associated with the parameters, which is mostly concentrated on utility values. Therefore, future studies should focus on acquiring quality of life data, thus, more robust and reliable results can be obtained from cost-effectiveness analyses. Keywords: acromegaly; systematic review; meta-analysis; cost-effectiveness