Insuficiencia renal crónica experimental: fibrosis, alteraciones cardiovasculares y del metabolismo óseo-mineral. Nuevas perspectivas terapéuticas

Tesis con mención internacionalObjetivo: Con el fin de profundizar en determinados mecanismos de acción y en la búsqueda de nuevos tratamientos más eficaces encaminados a disminuir la morbimortalidad cardiovascular y renal de la enfermedad renal crónica se propusieron los siguientes objetivos: En primer lugar, estudiar el efecto del sistema RANK/RANKL/OPG y de los microRNAs sobre la aparición y desarrollo de calcificación vascular. En segundo lugar, analizar el efecto protector sobre el sistema cardiovascular y renal de nuevos fármacos con demostradas capacidades como inhibidor del receptor de angiotensina II y antioxidante. Por último, evaluar el efecto de dos de los activadores del receptor de la vitamina D más utilizados en el tratamiento de la enfermedad renal crónica - paricalcitol y calcitriol - sobre inflamación y fibrosis renal en un modelo experimental de insuficiencia renal crónica moderada. Métodos y resultados: Para analizar el efecto del sistema RANK/RANKL/OPG y de los microRNAs sobre la calcificación vascular se utilizaron dos modelos de calcificación vascular: un modelo in vivo en ratas con insuficiencia renal crónica 7/8 alimentadas con dieta con diferente contenido en fósforo y un modelo in vitro en células de músculo liso vascular (CMLV) sometidas a diferentes estímulos calcificantes. A las 20 semanas, un 50% de los animales con dieta alta en fósforo presentó calcificaciones aórticas que se acompañaron de aumentos en la expresión aórtica de RANKL y descensos de OPG. En CMLV, la adición de suero urémico y medio calcificante indujo un incremento del contenido de calcio. La adición de OPG y el silenciamiento de RANK inhibieron este aumento. De forma similar, los animales tratados durante 20 semanas con dieta alta en fósforo tenían niveles aórticos más bajos de microRNAs 133b y 211 y niveles más altos de microRNA-29b que se correlacionaron respectivamente con una mayor expresión de RUNX2 osteogénico y con un descenso en la expresión de varios inhibidores de la diferenciación osteoblástica. In vitro, pudo corroborarse como la sobreexpresión de los microRNAs 133b y 211, así como la supresión del microRNA-29b previenen la calcificación vascular. En un modelo experimental similar al anterior (insuficiencia renal crónica 7/8 y dieta con elevado contenido en fósforo) se evaluó la ventaja de sintetizar compuestos con capacidad antihipertensiva y antioxidante para prevenir el daño cardiovascular y renal. El uso de un híbrido o compuesto derivado del Losartán que lleva incorporada una molécula de antioxidante en su estructura mostraron un descenso del proceso inflamatorio a nivel vascular y renal, así como la fibrosis cardiaca, lo que se tradujo en un descenso del 18% en mortalidad. Por último, en un modelo experimental de daño renal moderado (insuficiencia renal crónica 7/8 y dieta con contenido normal en fósforo) se probó el efecto de dos de los análogos de la vitamina D (paricalcitol y calcitriol) más utilizados en la actualidad en el enfermo renal en proporción 3:1 que es la pauta de administración más habitual. El paricalcitol fue el tratamiento más efectivo para prevenir la fibrosis renal a través tanto del bloqueo del sistema renina-angiotensina como del proceso inflamatorio con descensos de TNF-α, ADAM17 y CD45. Conclusiones: El eje RANK/RANKL/OPG y los microRNAs participan en el proceso de calcificación vascular y podrían ser utilizados en un futuro como biomarcadores en el tratamiento de las alteraciones del metabolismo mineral. El desarrollo de compuestos con capacidad antihipertensiva y antioxidante permitiría atenuar la fibrosis cardiaca, pero también la inflamación a nivel vascular y renal. Además, el paricalcitol respecto al calcitriol previene de forma más eficaz la fibrosis renal a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina y del proceso inflamatorio