Étude de la dynamique des réseaux biologiques : apprentissage des modèles, intégration des données temporelles et analyse formelle des propriétés dynamiques

Over the last few decades, the emergence of a wide range of new technologies has produced a massive amount of biological data (genomics, proteomics...). Thus, a very large amount of time series data is now produced every day. The newly produced data can give us new ideas about the behavior of biological systems. This leads to considerable developments in the field of bioinformatics that could benefit from these enormous data. This justifies the motivation to develop efficient methods for learning Biological Regulatory Networks (BRN) modeling a biological system from its time series data. Then, in order to understand the nature of system functions, we study, in this thesis, the dynamics of their BRN models. Indeed, we focus on developing original and scalable logical methods (implemented in Answer Set Programming) to deciphering the emerging complexity of dynamics of biological systems. The main contributions of this thesis are enumerated in the following. (i) Refining the dynamics of the BRN, modeling with the automata Network (AN) formalism, by integrating a temporal parameter (delay) in the local transitions of the automata. We call the extended formalism a Timed Automata Network (T-AN). This integration allows the parametrization of the transitions between each automata local states as well as between the network global states. (ii) Learning BRNs modeling biological systems from their time series data. (iii) Model checking of discrete dynamical properties of BRN (modeling with AN and T-AN) by dynamical formal analysis : attractors identification (minimal trap domains from which the network cannot escape) and reachability verification of an objective from a network global initial state.Au cours des dernières décennies, l’émergence d’une large gamme de nouvelles technologies a permis de produire une quantité massive de données biologiques (génomique, protéomique...). Ainsi, une grande quantité de données de séries temporelles est maintenant élaborée tous les jours. Nouvellement produites, ces données peuvent nous fournir des nouvelles interprétations sur le comportement des Systèmes Biologiques (SB). Cela conduit alors à des développements considérables dans le domaine de la bioinformatique qui peuvent tirer profit de ces données. Ceci justifie notre motivation pour le développement de méthodes efficaces qui exploitent ces données pour l’apprentissage des Réseaux de Régulation Biologique (RRB) modélisant les SB. Nous introduisons alors, dans cette thèse, une nouvelle approche qui infère des RRB à partir des données de séries temporelles. Les RRB appris sont présentés avec un nouveau formalisme, introduit dans cette thèse, appelé " réseau d’automates avec le temps" (T-AN). Ce dernier assure le raffinement de la dynamique des RRB, modélisés avec le formalisme des réseaux d’automates (AN), grâce à l’intégration d’un paramètre temporel (délai) dans les transitions locales des automates. Cet enrichissement permet de paramétrer les transitions entre les états locaux des automates et aussi entre les états globaux du réseau. À posteriori de l’apprentissage des RRB, et dans le but d’avoir une meilleure compréhension de la nature du fonctionnement des SB, nous procédons à l’analyse formelle de la dynamique des RRB. Nous introduisons alors des méthodes logiques originales (développées en Answer Set Programming) pour déchiffrer l’énorme complexité de la dynamique des SB. Les propriétés dynamiques étudiées sont : l’identification des attracteurs (ensemble d’états globaux terminaux dont le réseau ne peut plus s’échapper) et la vérification de la propriété d’atteignabilité d’un objectif (un ensemble de composants) à partir d’un état global initial du réseau