Étude de la régulation des cellules lymphoïdes innées par les lymphocytes T chez la souris

Many articles in the literature report that the composition, the frequency and the activity of ILCs are strongly affected when the adaptive immune system is deficient in mice. However, the mechanisms by which adaptive immunity regulates the homeostasis of ILCs remain largely unknown. The objective of my thesis was to address the role played by T cells in this regulation within lymphoid tissues such as peripheral and mesenteric lymph nodes and in the small intestine. I also characterised some of the regulatory mechanisms involved in this dialogue between ILCs and T cells and determined their tissue specificity. During my thesis, I confirmed that the regulation of gut resident ILC3 by CD4+ T cells is based on their ability to participate in the containment and diversification of bacterial communities colonizing the gut. In addition, I have also highlighted the role of CD4+ T cells in the regulation of the frequency and activity of type 2 ILCs in the mesenteric lymph nodes. The latter does not rely on the activation of CD4+ T cells by the gut microbiota. Indeed, I showed that the expression of the gene encoding IL-33 is increased in the mesenteric lymph nodes of T cell deficient mice and that the short-term neutralization of IL-33 signalling in vivo significantly reduces the frequency of type 2 ILCs in the mLNs of these mice. In collaboration with Lucie Peduto's team, we showed that T lymphocytes indirectly regulate the expression of IL-33 by mesenteric lymph nodes stromal cells. However, the mechanisms underlying these interactions remain to be elucidated. Finally, the role of other T-cell dependent environmental factors remains to be characterised. Indeed, our preliminary results indicate that T-B cooperation may be instrumental in the regulation of mesenteric lymph nodes resident ILC2 while it is redundant in the regulation of gut resident type 3 ILCs by CD4+ T cells.Plusieurs rapports de la littérature ont relaté que la composition, la fréquence et l'activité des ILC sont fortement impactées dans le contexte d'un déficit du système immunitaire adaptatif chez la souris. Cependant les mécanismes par lesquels l'immunité adaptative régule l'homéostasie des ILC restent en grande partie inconnus. L'objectif de ma thèse a été dans un premier temps d'évaluer l'implication des lymphocytes T dans cette régulation au sein de tissus lymphoïdes tels que les ganglions périphériques et mésentériques et dans l'intestin grêle. Dans un deuxième temps, j'ai entrepris d'identifier les mécanismes de régulation impliqués dans le dialogue entre ILC et lymphocytes T et de déterminer leur spécificité tissulaire. Au cours de ma thèse j'ai pu confirmer que la régulation des ILC3 NKp46+ sécrétrices d'IL-22 de la lamina propria de l'intestin par les lymphocytes T CD4+ repose sur la capacité de ces derniers à participer au confinement des bactéries commensales. Par ailleurs, j'ai également mis en évidence un rôle encore peu étudié des lymphocytes T CD4+ dans la régulation de la fréquence et de l'activité des ILC de type 2 dans les ganglions mésentériques. Ce dernier est indépendant de l'activation des lymphocytes T CD4+ par les antigènes du microbiote et repose en partie sur la régulation indirecte de l'expression de l'alarmine IL-33. En effet, j'ai montré que l'expression du gène codant l'IL-33 est augmentée dans les ganglions mésentériques en absence de lymphocytes T et que la neutralisation de l'IL-33 à court terme a pour effet de réduire significativement la fréquence des ILC2 et leur production de cytokines dans les ganglions mésentériques de souris dépourvues de lymphocytes T. Une collaboration avec le laboratoire de Lucie Peduto à l'Institut Pasteur a permis de montrer que les lymphocytes T pourraient indirectement réguler l'expression de l'IL-33 au sein du compartiment stromal des ganglions mésentériques. Il reste cependant à déterminer les mécanismes par lesquels les lymphocytes T régulent l'expression de l'IL-33 dans les cellules stromales des tissus lymphoïdes. Enfin, l'intervention d'autres facteurs environnementaux dépendants des lymphocytes T reste également à évaluer. Des expériences préliminaires indiquent que les lymphocytes B pourraient jouer un rôle non-redondant dans la régulation des ILC2 par les lymphocytes T dans un contexte de reconstitution du système immunitaire adaptatif