Immunmonitoring toleranzinduzierender Zellpopulationen nach Herztransplantation

Die Herztransplantation ist der Goldstandard der Therapie der terminalen Herzinsuffizienz. Dank einer über 50-jährigen Erfahrung und stetig verbesserten postoperativen Therapiestrategien konnte die mittlere Überlebenszeit auf 12,2 Jahre verlängert werden. Nichtsdestotrotz limitieren die Nebenwirkungen der immunsuppressiven Therapie einerseits und die Folgen einer chronischen Abstoßungsreaktion andererseits bis heute das Langzeitüberleben herztransplantierter Patienten. Einen vielversprechenden Lösungsansatz dieser Problematik stellt dabei die Induktion von Immuntoleranz dar, um sowohl chronische Abstoßung zu vermeiden, als auch den Einsatz von Immunsuppressiva zu reduzieren. Da diese Problematik auch nach der Transplantation anderer Organe eine zentrale Rolle einnimmt, rückte die Induktion von Immuntoleranz in den letzten Jahren zunehmend in den Blick internationaler Forschungsgruppen. Während bestimmte Zellpopulationen und Medikamentenkombinationen als toleranzinduzierend identifiziert wurden, blieb der genaue Mechanismus der Toleranzentstehung jedoch bis heute ungeklärt. Um einen weiteren Beitrag in diesem Bereich der Forschung zu leisten, wurden in der vorliegenden Studie Patienten vor und nach Herztransplantation in zwei Studienarmen untersucht. Ziel war es, zum einen die Zellpopulationen und Konstellationen des Immunstatus zu erkennen, die einen abstoßungsfreien Verlauf nach Herztransplantation ermöglichen. Zum anderen sollte der Vergleich von Patienten mit unterschiedlichen immunsuppressiven Therapieschemata zeigen, welchen Einfluss diese auf ausgewählte immunologische Zellpopulationen und den Immunstatus der Patienten haben. Die Ergebnisse dieser Studie werden zur Entwicklung eines klinischen Monitoringinstrumentes zur Messung des Toleranzstatus nach Herztransplantation beitragen. Zu diesem Zweck wurden Blutproben von 80 Patienten verteilt auf drei Patientenkollektive untersucht. Unter der Verwendung von Durchflusszytometrie, Multiplexanalyse und ELISA wurden im kardiochirurgische Forschungslabor des Herzzentrums Leipzig quantitativ und qualitativ zirkulierende regulatorische T-Zellen und dendritische Zellen, sowie die Serumspiegel von Zytokinen gemessen. Zusätzlich wurden demografische und klinische Daten mit Hilfe der Patientendatenbank der Klinik erhoben. Zur statistischen Auswertung wurde neben dem quantitativen Vergleich der Zellpopulationen und ihrer Subpopulationen die Analyseverfahren der Hauptkomponentenanalyse und der Clusteranalyse genutzt. Im Vergleich der Patienten, die auf eine Herztransplantation warten, und Langzeittransplantierten zeigte sich eine Abnahme der regulatorischen T-Zellen und dendritischen Zellen nach Transplantation. Bei den dendritischen Zellen hingegen erhöhte sich der Anteil der plasmazytoiden dendritischen Zellen nach Transplantation. Zudem konnte bei den Patienten vor Herztransplantation ein höherer Spiegel an Interleukin 4 und 10 sowie an Interferon γ gemessen werden, jedoch ein niedrigerer Spiegel an Interleukin 2. Ein größerer Anteil der regulatorischen T-Zellen konnte in der Gruppe mit mTOR Inhibitoren behandelter Patienten im Vergleich zu Calcineurininhibitoren behandelter Patienten gemessen werden. Außerdem zeigten die Patienten unter mTOR Inhibitor Therapie eine größere Population an CD39+ regulatorischen T-Zellen. Diese stellen eine stabilere und effektiver wirkende Subpopulation der regulatorischen T-Zellen dar. Die gemessenen Zytokinspiegel unterschieden sich ebenso stark in beiden Gruppen. Des Weiteren wurden die in der Hauptkomponentenanalyse ermittelten vier Parameter mit der höchsten Aussagekraft für die Unterscheidung zwischen der mTOR-Inhibitor- und Calcineurininhibitoren-Gruppe zur Analyse der Patienten mit und ohne Abstoßungsreaktion innerhalb einer Gruppe verwendet. Dabei konnte gezeigt werden, dass für Patienten mit mTOR-Inhibitor-basierter Immunsuppression ein hoher Anteil regulatorischer T-Zellen ein schützender Faktor für die Vermeidung von Abstoßungsreaktionen zu sein scheint. Im Gegensatz dazu deuten die Ergebnisse darauf hin, dass für Patienten mit Calcineurininhibitoren-basierter Therapie die plasmazytoiden dendritischen Zellen für die Abstoßungsprophylaxe bedeutender zu sein scheinen