Conjunctival Melanoma Targeted Therapy : MAPK and PI3K/mTOR pathways inhibition

Des évidences récentes suggèrent que le mélanome cutané et le mélanome de la conjonctive partagent un paysage génomique relativement similaire1,2. Sur un plan clinique, la dissémination métastatique de ces deux types de mélanomes s'effectue par voie lymphatique. Le mélanome de la conjonctive étant très rare (0,46 cas/106/an), j| existe peu d'études évaluant l'impact des thérapies ciblées dans cette tumeur dont la mortalité à 10 ans oscille entre 25 et 30%. Dans ce contexte, nous avons entrepris d'évaluer dans des proliférations mélanocytaires conjonctivales bénignes et malignes l'état d'activation des voies de signalisation MAPkinases et PI3K/mTOR, voies de signalisation pouvant être inhibées par des thérapies ciblées. Nous nous sommes notamment intéressés à l'impact de la mutation oncogénique BRAFV600E sur l'activation des voies de signalisation. Ce travail a montré qu'il existe une augmentation de l'activation du pathway des MAPkinases dans le mélanome de la conjonctive par rapport aux naevis. Il apparait que l'activation de ce pathway dans les tissus n'est pas seulement liée à la mutation de BRAFV600E. Sachant que l'activité de ces 2 pathways est importante dans les tissus de mélanome de la conjonctive, nous nous sommes intéressés par la suite à une inhibition ciblée de ces pathways dans 3 lignées de mélanomes de la conjonctive comportant chacune soit la mutation BRAFV600E soit NRASQ61L, ou encore BRAFG466E. Notre étude a démontré que les inhibiteurs de BRAF et MEK sont efficaces dans la lignée avec la mutation BRAFV600E, mais nettement moins dans la ligné avec mutation NRASQ61L. Cette lignée a été sensible à une inhibition sélective du Pi3K pathway. La lignée avec la mutation BRAFG466E s'est avérée résistante à tous les inhibiteurs testés. Dans le cadre du traitement du mélanome de la conjonctive avancé, nos travaux suggèrent la nécessité d'une évaluation du profil génétique du mélanome avant l'administration d'une thérapie ciblée