Neurochemical and psychopharmacological study of MDPV, a cocaine-like psychostimulant. Characterization of structurally-related second-generation synthetic cathinones

[eng] Drugs of abuse represent a global problem not only at a health level, but also at a social and economic extent. Recently, a tidal wave of new emerging psychoactive substances has completely modified the illicit drug market, thereby hundreds of new drugs are being consumed by millions of people worldwide regardless most of these substances are hardly known. Among them, a new family of amphetamine derivatives named synthetic cathinones has surfaced, being 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) one of the most popular members of the first-generation of these drugs. MDPV shares mechanism of action with cocaine and its consumption is often linked to severe acute intoxications, drug dependence and even deaths. In this context, this doctoral dissertation aims to contribute to scientific knowledge by providing new insights about MDPV, more concretely, about the neuroadaptive changes underlying its abuse, its addictive properties, its behavioural effects, as well as about its relationship with cocaine, the most consumed psychostimulant worldwide. In summary, repeated exposure to MDPV induces behavioural abnormalities such as anxiety-related and risk-taking behaviours, aggressiveness and locomotor sensitization. Moreover, it exerts powerful rewarding effects. Importantly, a cross-sensitization and cross-reinstatement between MDPV and cocaine has been evidenced. Nonetheless, despite the great similarities between these two psychostimulants, the intracellular responses that they trigger in reward-related brain areas notably differ. Whereas the first part of the present doctoral dissertation has been focused on studying MDPV, the second one has been devoted to characterizing the in vitro pharmacology as well as the psychostimulant and rewarding properties of structurally related new second-generation synthetic cathinones. To sum up, all the compounds tested proved to be potent dopamine and noradrenaline uptake inhibitors, and their potency at inhibiting such transporters varies according to their amino terminal group. Furthermore, all of them exerted psychostimulant and rewarding effects in mice, a fact that evidences their abuse liability.[spa] Las drogas de abuso representan un problema global no solo a nivel de salud, sino también a nivel social y económico. Recientemente, una ola de nuevas sustancias psicoactivas ha modificado por completo el mercado de las drogas ilegales, por lo que millones de personas en todo el mundo están consumiendo cientos de nuevas sustancias, la mayoría de las cuales apenas se conocen. Entre ellas, ha surgido una nueva familia de derivados anfetamínicos, denominados catinonas sintéticas, siendo la 3,4-mentilendioxipirovalerona (MDPV) una de las catinonas sintéticas de primera generación más populares. La MDPV comparte mecanismo de acción con la cocaína y su consumo está a menudo relacionado con intoxicaciones agudas graves, drogodependencia e incluso muertes. En este contexto, esta tesis doctoral tiene como objetivo contribuir al conocimiento científico proporcionando nueva información sobre la MDPV, más concretamente, sobre los cambios neuroadaptativos subyacentes al abuso de ésta, sus propiedades adictivas, sus efectos conductuales, así como sobre su relación con la cocaína, el psicoestimulante más consumido en todo el mundo. En resumen, la exposición repetida a MDPV induce anormalidades conductuales tales como comportamientos relacionados con ansiedad y una mayor toma de riesgos, agresividad y sensibilización locomotora. Además, ejerce potentes efectos gratificantes. Cabe destacar que se ha evidenciado una sensibilización locomotora y una recaída cruzada entre cocaína y MDPV. No obstante, a pesar de las grandes similitudes entre ambos psicoestimulantes, las respuestas intracelulares que desencadenan en las áreas cerebrales que forman parte del circuito de recompensa difieren notablemente. Mientras que la primera parte de la presente tesis doctoral se ha centrado en el estudio de la MDPV, la segunda parte se ha dedicado a caracterizar la farmacología in vitro, así como las propiedades psicoestimulantes y gratificantes de nuevas catinonas sintéticas de segunda generación estructuralmente relacionadas con la MDPV. En resumen, todos los compuestos testados demostraron ser potentes inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina, y su potencia para inhibir dichos transportadores varía según su grupo amino-terminal. Además, todas ellas provocaron potentes efectos psicoestimulantes y gratificantes en el ratón, hechos que demuestran su potencial de abuso.[cat] Les drogues d’abús representen un problema global no només a nivell de salut, sinó també a nivell social i econòmic. Recentment, una onada de noves substàncies psicoactives ha modificat completament el mercat de les drogues il·legals, així doncs, milions de persones en tot el món estan consumint centenars de noves substàncies, la majoria de les quals gairebé no es coneixen. Entre elles, ha sorgit una nova família de derivats amfetamínics, anomenats catinones sintètiques, essent la 3,4-metilendioxipirovalerona (MDPV) una de les catinones sintètiques de primera generació més populars. La MDPV comparteix mecanisme d’acció amb la cocaïna i el seu consum està sovint relacionat amb intoxicacions agudes greus, drogodependència i fins i tot, morts. En aquest context, aquesta tesi doctoral té com a objectiu contribuir al coneixement científic proporcionant nova informació sobre la MDPV, més concretament, sobre els canvis neuroadaptatius subjacents a l’abús d’aquesta, les seves propietats addictives, els seus efectes conductuals, així com sobre la seva relació amb la cocaïna, el psicoestimulant més consumit arreu del món. En resum, l’exposició repetida a MDPV indueix anormalitats conductuals com ara comportaments relacionats amb ansietat i una major presa de riscs, agressivitat i sensibilització locomotora. A més a més, exerceix potents efectes gratificants. Cal destacar que s’ha evidenciat una sensibilització locomotora i una recaiguda creuada entre cocaïna i MDPV. No obstant això, malgrat les grans similituds entre ambdós psicoestimulants, les respostes intracel·lulars que desencadenen en àrees cerebrals que formen part del circuit de recompensa difereixen notablement. Mentre que la primera part de la present tesi doctoral s’ha centrat en l’estudi de la MDPV, la segona part s’ha dedicat a caracteritzar la farmacologia in vitro, així com les propietats psicoestimulants i gratificants de noves catinones sintètiques de segona generació estructuralment relacionades amb la MDPV. En resum, tots els compostos assajats van demostrar ser potents inhibidors de la recaptació de dopamina i noradrenalina, i la seva potència per inhibir aquests transportadors varia en funció del seu grup amino-terminal. A més, totes elles van provocar potents efectes psicoestimulants i gratificants en el ratolí, fets que posen de manifest el seu potencial d’abús