CCR8-CCL1 axis leads to eosinophil migration in experimental murine allergic enteritis

Food allergies are defined as an adverse health effect arising from a specific immune response that occurs reproducibly on exposure to a given food. The prevalence of food allergies has increased in the past decade. Epidemiologic studies involving controlled food challenges for the diagnosis of food allergies indicated that between 1 % to 10.8 % of the population have immunemediated non-toxic food hypersensitivity. Despite the increasing prevalence, no curative treatment has been established for food allergies so far except the complete avoidance of the elicited food. To establish safe and effective immunotherapy for food allergies, it is of crucially importance to elucidate pathological mechanism of such diseases. Food allergies are classified into IgE-mediated and non-IgE mediated (T-cell mediated) allergies, depending on the immunologic pathways and the role of the IgE on the pathogenesis of the disease. Allergic enteritis (AE) is a gastrointestinal form of food allergy. It is classified as non-IgE-mediated food allergy. However, patients with AE often develop IgE and high levels of IgE have been associated with development of persistent AE. The gastrointestinal symptoms of AE are nonspecific, resulting in the fact that a broad differential diagnoses including diagnostic approaches for allergic diseases are necessary to rule out other gastrointestinal pathologies. Biopsies of patients with allergic enteritis have shown infiltration of inflammatory cells (e.g. mast cells, eosinophils, neutrophils, and T cells) in the lamina propria, disruption of intestinal villi, edema, and presence of goblet cells in the intestine...Lebensmittelallergien sind gesundheitsschädigende Auswirkungen spezifischer Immunreaktionen, die infolge der Aufnahme bestimmter Lebensmittelbestandteile auftreten. Die Prävalenz solcher Lebensmittelallergien ist in den letzten Jahren kontinuierlich gestiegen. Aus epidemiologischen Studien, die kontrollierte Nahrungsmittelbelastungstests zur Diagnose von Lebensmittelallergien in Betracht ziehen, geht hervor, dass 1% bis 10.8% der Population von einer immunologisch vermittelten nichttoxischen Lebensmittelhypersensitivität betroffen sind. Trotz der steigenden Prävalenz konnte bislang keine Heilbehandlung für Lebensmittelallergien etabliert werden, die Vermeidung des Nahrungsmittels stellt also bis dato die einzige Art der Behandlung dar. Um sichere und effektive Immuntherapien entwickeln zu können, ist die Aufklärung der zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen von entscheidender Bedeutung. Lebensmittelallergien werden entweder als IgE-vermittelt oder als nicht-IgEvermittelt (T-lymphozytär vermittelt) eingestuft, abhängig von der Immunantwort und der Rolle von IgE Antikörpern in der Pathogenese der Erkrankung. Allergische Enteritis (AE) ist eine gastrointestinale Form der Lebensmittelallergie und gilt als nicht-IgE-vermittelte Lebensmittelallergie. Nichtsdestotrotz entwickeln AE PatientInnen häufig auch IgE, was mit einem verlängerten Krankheitsverlauf einhergeht. Gastrointestinale Symptome von AE sind unspezifisch, dementsprechend sind umfassende Differentialdiagnosen notwendig, um andere Magen-Darm-Erkrankungen auszuschließen zu können. Biopsien von AE-PatientInnen zeigen eine Infiltration von Entzündungszellen (z.B. Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile und T-Lymphozyten) in der Lamina Propria, sowie eine Störung der Dünndarmzotten, Ödeme und Vorkommen von Becherzellen im Dünndarm. Zusammenfassend konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass (i) die CCR8-CCL1-Achse indirekt an der Rekrutierung von Eosinophilen über die Induktion einer CCL11 Expression beteiligt ist, (ii) Mastzellen die Hauptproduzenten von CCL1 in entzündeten AE Gewebe sind und (iii) hohe IgE Level zur Ausprägung von schweren klinischen Symptomen führen und die Entwicklung einer AE verstärken können. Das Potenzial von CCR8 Antagonisten wurde bereits zur Behandlung von allergischem Asthma in Erwägung gezogen, da in einigen Studien in murinen Modellen des allergischen Asthmas eine Beteiligung von CCR8 an der Rekrutierung von Th2 Zellen und der Ausbildung einer Entzündungsreaktion gezeigt werden konnte. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie legen jedoch nahe, dass CCR8 kein adäquates Ziel in der AE Behandlung ist. Weiterhin lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass (i) Eosinophile und Neutrophile an der 100 Entwicklung einer AE beteiligt sind und (ii) die Ausrichtung der AE Therapie auf Mastzellen oder Eosinophile nicht ausreichend sein wird, sofern auch Akkumulationen von Neutrophilen an Entzündungsherden in AE PatientInnen beobachtet werden. Nach Kreuzvernetzung der FcɛRI Rezeptoren sind Mastzellen vollständig aktiviert. IgE würde die Einwanderung von Eosinophilen und Neutrophilen förden und so an einer persistenten AE beteiligt sein. Eine mögliche Therapiestrategie für persistente AE könnte folglich die Abmilderung IgE-vermittelter Signale sein. Dennoch ist es nötig, die Mechanismen der Migration von Neutrophilen in der AE aufzuklären. Diese Arbeit erweitert unser Wissen über die molekularen und zellulären Mechanismen der AE und kann möglicherweise zur Etablierung von effektiven anti-entzündlichen Therapiestrategien der AE beitragen