Abordagem ao cancro da mama triplo negativo : paradigma atual e perspetivas futuras

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2018O cancro da mama triplo-negativo (TNBC) insere-se num conjunto heterogéneo de tumores definido pela ausência de expressão do recetor de estrogénio (ER), recetor de progesterona (PR) e recetor do fator de crescimento epidermal humano 2 (HER2). O TNBC caracteriza-se por uma história natural agressiva, sendo responsável por cerca 20% de todos os cancros da mama invasivos. Tem sido associado à raça africana, idade mais jovem, obesidade, alto grau histológico e estadio mais avançado à data do diagnóstico. Considerando a escassez de moléculas alvo e farmacologia dirigida, o tratamento sistémico padrão baseia-se em regimes quimioterapêuticos de antraciclina e taxanos. O TNBC evidencia alta quimio-sensibilidade, tal como comprovam as elevadas taxas de resposta completa patológica (pCR) obtidas após a quimioterapia neoadjuvante. Este tipo de abordagem, nalguns casos, permite ainda a realização de cirurgia conservadora da mama. Subsequentemente, observam-se taxas mais elevadas e precoces de recidiva à distância comparativamente com os restantes subtipos de cancro da mama, apresentando uma taxa sobrevivência precária, uma vez que as opções terapêuticas limitadas estão associadas a uma fraca resposta e de curta duração. Recentemente, foram identificadas características moleculares preponderantes no sentido de subdividir o espectro do TNBC mais aprofundadamente, possibilitando o desenvolvimento de terapêuticas sistémicas dirigidas de acordo com as suas diferentes subclasses e distintas vias biológicas alteradas, tais como a proliferação, reparação do DNA, apoptose, angiogénese, imuno-modelação e metástase. Consequentemente, várias são as abordagens atualmente sob investigação, entre elas inibidores de checkpoint imune, agentes da família das Platinas, inibidores Poli-ADP-ribose polimerase (PARP), inibidores da via PI3K-Akt-mTOR, inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores do recetor do fator de crescimento epidermal (EGFR) e inibidores do recetor androgénio (RA). Até 20% das doentes diagnosticadas apresentam mutações na linhagem BRCA, denominado o fenótipo “BRCAness”, que pode ser utilizado para selecionar casos com maior probabilidade de responder a terapias de danificação do DNA, como as Platinas e/ou inibidores da PARP. Existe um subgrupo de TNBC que evidencia elevado grau de linfócitos infiltrantes do tumor (TIL), correlacionando-se com menor risco de recidiva da doença e maior probabilidade de sucesso da quimioterapia. Neste contexto, alguns inibidores de checkpoint imune, incluindo os inibidores PD-1 e PD-L1, estão sob investigação no cenário de TNBC metastático. Durante esta revisão, serão discutidos a epidemiologia, fatores de risco, história natural da doença, variáveis prognósticas, estadiamento, características imagiológicas, clínicas, biopatológicas e moleculares do TNBC. Adicionalmente, serão abordadas as opções de terapêuticas preconizadas atualmente e possíveis estratégias de tratamento futuras, desenvolvidas de acordo com as características particulares de cada subtipo de TNBC e que em breve poderão assumir uma considerável preponderância na obtenção de outcomes mais profícuos.Triple-negative breast cancer (TNBC) is a heterogeneous group of tumors defined by the lack of expression of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). TNBC is characterized by an aggressive natural history and accounts for around 20% of all invasive breast cancers. It has been associated with African race, younger age, obesity, histologic higher grade and more advanced stage at diagnosis. Due to lack of drug-targetable receptors, chemotherapy with anthracycline and taxane-based chemotherapy has been the mainstay of the recommended systemic treatment. TNBC is sensitive to chemotherapy as demonstrated by high pathological complete response (pCR) rates achieved after neoadjuvant chemotherapy. This approach also allows for breast-conserving surgery, in some cases. Subsequently, early and higher rates of distant relapse are observed in TNBC when compared to other breast cancer subtypes, showing poor overall survival, since treatment options are few, response rates are weak and lack durability. Important molecular characteristics have now been identified that can further subclassify TNBC, possibly providing alternative systemic target-therapies for each subclass that encompasses several biological processes, such as proliferation, DNA repair, apoptosis, angiogenesis, immune modulation and metastasis. Various therapeutic approaches are consequently being investigated, including immune checkpoint inhibitors, platinum compounds, poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, PI3K pathway inhibitors, vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors, epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors and androgen receptor (AR) inhibitors. Up to 20% of patients diagnosed have germline BRCA mutations, called “BRCAness” phenotype, which can be used to select patients likely to respond to DNA-damaging therapy, such as platinums and/or PARP inhibitors. A subgroup of TNBCs shows a high degree of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), that also correlates with a lower risk of disease relapse and a higher likelihood of benefit from chemotherapy. Immune checkpoint inhibitors, including PD-1 and PD-L1 inhibitors, are under investigation in the setting of metastatic TNBC. In this review, it will be analyzed the epidemiology, risk factors, natural history, prognostic variables, staging, imagiological features, clinical, biopathologic and molecular characteristics of TNBC. Furthermore, it will be discussed current standard treatment options and emerging therapeutic strategies that aim to match each distinct subclasses of TNBC, which are of utmost importance as researchers design future approaches to improve patient outcome