Inibidores checkpoint : Anti-PD1/PDL1 no cancro urotelial da bexiga localmente avançado e/ou metastizado

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2018O cancro da bexiga é o 7º mais comum do mundo, estando associado a elevadas taxas de morbilidade e mortalidade. Mais de 90% são de origem epitelial. É caracterizado por ser uma doença heterogénea, com duas entidades bem distintas: não músculo-invasivo (NMIBC), apresentação mais frequente, e músculo-invasivo (MIBC), com pior prognóstico, em que a cistectomia radical com ou sem quimioterapia baseado na cisplatina e/ou radioterapia fraccionada corresponde ao tratamento standard. Dentro de cada entidade clínica, existem diversos variantes histológicos, com importância diagnóstica, prognóstica e terapêutica. As elevadas taxas de recorrência e progressão são uma realidade, pelo que existe uma necessidade de encontrar novas terapêuticas, de forma a abordar esta doença de uma forma mais eficaz, com melhores resultados em termos de sobrevivência e qualidade de vida destes pacientes. A descoberta de mecanismos utilizados pelos tumores no sentido de contornar a resposta imunitária anti-tumoral e o conhecimento mais aprofundado do funcionamento dos checkpoints imunitários, nomeadamente do CTLA-4 e do PD-1/PDL-1, deu início a uma nova era no tratamento oncológico, a imunoterapia. Checkpoints imunitários correspondem a sinais moleculo-celulares, capazes de parar uma resposta imunitária. Na verdade, os primeiros passos da imunoterapia no cancro urotelial da bexiga foram dados na década de 70, quando se introduziu o BCG como parte do tratamento da doença não músculo-invasiva. Estudos realizados com a utilização de inibidores anti-PD1/PDL1 têm demonstrado resultados bastante promissores, pelo que cinco deles já foram aprovados pelo FDA para terapêutica de 2ª linha no cancro urotelial localmente avançado e/ou metastizado (Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab, Pembrolizumab e Nivolumab), sendo que dois deles (Pembrolizumab e Atezolizumab) estão aprovados para primeira linha, no caso destes pacientes se encontrarem inelegíveis à cisplatina. É de realçar a importância destas novas terapêuticas, que apresentam uma eficácia e tolerância bastante aceitáveis, tanto isoladamente como em combinação com a quimioterapia e a radioterapia, tendo já sido provados os seus efeitos sinérgicos. Dada a toxicidade da quimioterapia e a grande morbilidade destes doentes, a imunoterapia adquire um papel fundamental nesta área, demonstrando um aumento da sobrevida global e do tempo livre de progressão da doença. A dermatite, fadiga e diarreia são os efeitos adversos mais prevalentes destes anticorpos, sendo que a auto-imunidade é um problema a ser equacionado, dada a importância do PD-1 nos processos de auto-tolerância. Contudo, estes efeitos são em menor número e intensidade do que os da quimioterapia. Apesar de ser um tratamento bastante promissor, a sua eficácia não é máxima, havendo uma grande variabilidade de respostas. Este fenómeno ocorre devido a mecanismos de resistência primária, como alterações do microambiente tumoral, assinaturas de resistência inapta anti-PD1 e factores intrínsecos tumorais; e de resistência adquirida, como a evolução dos neoantigénios tumorais, mutações do JAK1/JAK2, mutações da β2-microglobulina e estabilidade epigenética de células T “exaustas”. Dada esta diversidade moleculo-celular, é imperativo a determinação de biomarcadores que permitam uma selecção de pacientes, para um tratamento cada vez mais eficiente, personalizado e individualizado. O primeiro a ser estudado foi o PDL-1, sendo que, até hoje, não se encontrou uma correlação linear que permitisse predizer a resposta a esta terapêutica, havendo uma necessidade de standardizar a determinação da sua expressão, nos diversos estudos. Actualmente, já se procede à detecção e avaliação de células PDL-1 positivas nos tecidos tumorais, através de testes imuno-histoquímicos, como o “VENTANA PDL-1 (SP142)” e o “PDL-1 22C3 pharmDx”, sendo este último o mais recente. O aumento do conhecimento das assinaturas genómicas do cancro é, também, um passo para a individualização de cada doente, apesar das terapias dirigidas ainda serem bastante limitadas. Actualmente, inúmeros estudos estão em curso no sentido de investigar o papel da imunoterapia, tanto nos cancros uroteliais não músculo-invasivos, como também nos músculo-invasivos localmente avançados e/ou metastizados, como adjuvância e/ou neoadjuvância.Bladder cancer is the 7th most common in the world, with high morbidity and mortality rates. The 90% are of epithelial origin and are characterized by being a heterogeneous disease, with two distinct masks: non-muscle invasive (NMIBC), being a more frequent indication, and invasive muscle (MIBC), with worse prognosis, that has Radical cystectomy with or without chemotherapy based on platinum and / or fractional radiotherapy refence the standard treatment. There are different histological variants, with diagnostic, prognostic and therapeutic importance. Recurrence and progression rates are a reality as they are more effective, in detecting a more effective disease, with more recent results in terms of patient survival and quality of life. The degeneration of tumor control in the sense of recognizing an anti-tumor immune response and a more in-depth knowledge of the functioning of the immune checkpoints, is CTLA-4 and PD-1 / PDL-1, ushered in a new era in treatment oncology, an immunotherapy. The checkpoints are the following molecular indicators, capable of stopping an immune response. The truth is the use of immunotherapy in cancer of the bladder for data of the 70 years, when they introduced the BCG as part of the process of non-invasive. Studies on the use of anti-PD1 / PDL1 inhibitors have been followed up by promising drugs, so the five have already been conducted by the FDA for second-line locally advanced and / or metastatic urothelial cancer therapy (atezolizumab, durvalumab, avelumab, pembrolizumab and nivolumab), two of which (pembrolizumab and atezolizumab) are in use for the first line, in the case of patients found ineligible for cisplatin. This is to the techniques this new ones are in the therapy and chemotherapies, which have been tested in their comilapy and the therapy have been proven their without initial synergists. Given the toxicity of chemotherapy and a large dose of patients, immunotherapy requires a key role in this area, demonstrating an increase in overall survival and disease progression free time. Dermatitis, fatigue and diarrhea are the most prevalent adverse factors of the antibodies, and autoimmunity is a problem to be solved, given the importance of PD-1 in the processes of self-tolerance. However, these are the smallest and most intense ones that exist in chemotherapy. Although it is a little promising, its liquidation is not maximum, with a great variability of responses. This phenomenon is due to a mechanism of primary resistance, such as changes in tumor microenvironment, signatures of anti-PD1 innate resistance and intrinsic tumor factors; Tumor neurogenesis, tumor neurogenesis mutations, JAK1 / JAK2 gene mutations, β2-microglobulin mutations and epigenetic stability of "exhausted" T cells. Given this genetically molecular-cellular, imperative to biomarkers that frees a selection of patients, for an increasingly efficient, personalized and individualized trait. The first to be studied was the PDL-1, and until today, a linear correlation has not been found that allows predicting a therapeutic response, having an idea that the expression of its expression is precarious, has been studied. Currently, it is already a process of detection and evaluation of PDL-1 cells in our tumor organs, through the immunohistochemical test "VENTANA PDL-1 (SP142)". The increase of the knowledge of patients is the liposis is also important for the individualization of each patient, even if the directed therapies are also rather limited. Current informants are currently not useful in investigating the role of immunotherapy in both invasive and invasive muscles as well as in locally advanced and / or metastatic invasive muscles such as adjuvant and / or neoadjuvance