Autonomic evaluation in afro-descendants patients with mild dementia : a pilot study

Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2020Introduction: Data from different sources indicate that the number of people with dementia of different origins is increasing due to population ageing and improvement on diagnostic methodologies. Dementia itself doesn’t discriminate between ethnicities; however, recently it was shown differences in dementia risk among ethnicities which may result from biological, behavioural, sociocultural, and environmental factors including socioeconomic determinants. In Portugal, there aren´t population-based studies about the prevalence and characteristics of dementia regarding a specific race or ethnicity. In dementia, central autonomic network stations such as the hypothalamus, the amygdala, the insula and locus coeruleus are affected in its early stages. Body systems dysfunction due to dysautonomia, a failure of the autonomic nervous system, such as cardiac, urinary or thermoregulatory have been already reported in dementia investigations but studies on the integrity of the overall autonomic function in dementia has been limited and need detailed exploration, in particular in cohorts of ethnic patients as the quantification of the differences and the analysis of the involved mechanisms can aid in the development of interventions, therapeutics, and public policy to reduce and eliminate racial and ethnic differences in dementia. Objectives: Within this pilot study, the overall purpose is to investigate autonomic function in non-caucasian afrodescendent patients with mild dementia. Methods: Non-Caucasian afrodescendent subjects, of both sexes (n=22), aged ≥50 years, diagnosed with mild dementia defined in accordance to DSM criteria and after clinical diagnosis were enrolled. After anamnesis, clinical history and physical examination, autonomic function was assessed through deep-breathing, Valsalva-maneuver and hand-grip using time and time-scale methodologies. A group of caucasian subjects with the same diagnostic criteria of mild dementia aged >70 years (n=7) and a control group of afrodescendent subjects without cognitive impairment (n=12) matching age and sex were also included in the study. The participants were recruited and evaluated between February 2018 and May 2019 at the Neurology Department of Fernando Fonseca Hospital in Amadora-Sintra and with the collaboration of CERCITOP, CRL, a semi-public rehabilitation and continuing care unit in Algueirão-Sintra, during their first medical appointment regarding the complaints of cognitive decline. Participants with atrial fibrillation ablation or implantation of a pacemaker diabetes, chronic obstructive pulmonary disease, orthostatic hypotension, reflex syncope, cardiac arrhythmias, heart failure, those who had undergone cardiac surgery, those who were taken beta-blockers or several psychotropic medications such as tricyclic antidepressants, selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, atypical antidepressants, antipsychotics and cholinesterase inhibitors or have other significant medical causes of dementia (hypothyroidism, chronic subdural hematoma, asthma, multiple sclerosis etc.) were excluded from this study. Due to the age of the studied population some medications were allowed and included diuretics, peripheral acting calcium channel blockers, angiotensin II receptor blockers, serotonin reuptake inhibitors and benzodiazepines. Autonomic manoeuvres were evaluated using the Ewing battery analysis as well signal processing in which low frequency (LF; 0.04- 015Hz) and high frequency powers (HF;.15-0.4Hz) were assessed. The overall autonomic power was calculated through the relation LF/HF (mmHg2/ms2). Baroreceptor gain through the sequence method and baroreceptor efficacy were also calculated. Paired Student's T test and ANOVA “repeated measures" analysis of variance with Bonferroni’s correction were applied. A value of p<0.05 was considered statistically significant. Results: Patients were divided according to their age distribution: group I: age afrodescendent subjects (AfD) of [50-70] years and group II, including two sub-groups of AfD and caucasian subjects (CA) aged>70 years. There were no significant differences between the groups of individuals in most of the factors that may potentially affect the autonomic evaluation. Systolic, diastolic arterial pressures and heart rate, at rest, were not different in all groups. Regarding autonomic evaluation, our results show that all patients have a lower autonomic tone comparing with controls. In particular, LF and HF show statistically significant differences between the groups (p<0.05). Regarding general autonomic tone, there is a tendency for its decrease with age, having the AfD patients a higher tone than the CA individuals which is in line with the values of resting systolic blood pressure. The evaluation of baroreflex sensitivity or gain using the sequence method and baroreceptor effectiveness shows an impairment of baroreceptor function in all patient’s groups without any significance difference between them. Regarding the autonomic manoeuvres, not all the patients were able to perform them at all while others had a deficient performance due to difficulty of communication and aging executive problems. The maneuver which was better performed was deep breathing probably because it was the first maneuver of the evaluation protocol. An additional observation is related to neuropsychology assessment to which AfD subjects present lower scores at MMSE (Group I AfD: 24,6±1,5; Group II AfD: 23,4±1,8); higher scores at CDR (Group I AfD: 0,7±1,3; Group II AfD: 0,9±0,2) and at QSM scale (Group I AfD: 10,5±5,3) which correspond to a more pronounced cognitive and functionality impairment of AfD than CA patients. Discussion: Both on clinics and in research, autonomic evaluation through power spectral analysis is widely used as a way to qualify and quantify autonomic function. In our study we used two different ways of evaluating autonomic testing: a time-scale analysis of a basal period and system provocative manoeuvres and we noticed that, for this population of patients, the former was more effective in collecting autonomic information than the second. Indeed, Valsalva maneuver, deep breathing and handgrip need a high degree of motivation and cooperation from the patients which may be difficult in aged and demented patients even with mild presentations. This, leads to a strong study limitation of autonomic function with provocation in this type of patients to avoid false results, results with no consequence and a high rate of drop-outs. We also observed a reduced baroreceptor responsiveness accompanying mild dementia. In line with these results, we may hypothesize that, in our study, the baroreflex impairment is strongly related to the decrease in autonomic function but mainly in sympathetic activity, which was observed in autonomic evaluation of the basal period, the VR and the BP changes on phase III of the Valsalva manoeuvre and the small rise of diastolic blood pressure during handgrip. However, since we worked with a reduced sample size, we need to be cautious regarding this hypothesis. Finally, another previous study suggested that baroreceptor reflex sensitivity is more sensitive to internal cognitive process during a mental task, while baroreflex effectiveness index is more sensitive to external attention process conditions. This suggestion is in line with our results, where a generalized decreased in cognitive function is associated to baroreflex impairment (both sensitivity and effectiveness) and autonomic dysfunction. Whereas baroreflex sensitivity or effectiveness may be used as marker of therapeutic efficacy is still a matter of debate but some studies already gave some hints on this possibility, because baroreflex is reduced in Alzheimer disease and is influenced by autonomic effects of cholinesterase inhibitors. Conclusion: This pilot study is the first in Portugal addressing the autonomic function in a minority population- the afrodescendent population- suffering from mild dementia. Despite being a pilot study, our results show a pathologic pattern in the autonomic regulation in these patients evaluated through signal processing and Ewing battery of tests. The importance of these results lies on the fact that baroreflex and autonomic impairments, mainly the lack of parasympathetic reserve in dementia patients, may be related with the progression of the disease or be an inductor of co-morbidities including cardiovascular disease and orthostatic intolerance which may lead to falls, dizziness or even syncopal events in these patients. Also, baroreflex parameters may be considered as valid biomarkers of disease progression and therapeutic efficacy but further research is still needed.Introdução: Dados de diferentes fontes indicam que o número de pessoas com demência de diferentes etnias está a aumentar devido ao envelhecimento da população e à melhoria das metodologias de diagnóstico. A demência em si não discrimina entre raças ou etnias mas, recentemente, foram mostradas diferenças no risco de demência entre etnias que poderá resultar de factores biológicos, comportamentais, socioculturais e ambientais incluindo determinantes socioeconómicos. Em Portugal, não existem estudos de base populacional sobre a prevalência e características da demência em relação a uma etnia específica. Na demência, os centros cerebrais da rede autonómica central como o hipotálamo, a amígdala, a ínsula e o locus coeruleus estão afectados nas fases iniciais da demência. A disfunção autonómica traduzida por modificações dos sistemas corporais como o cardíaco, o urinário ou o termorregulatório já foi abordada em estudos anteriores de demência mas, há pouca evidência sobre a integridade da função autonómica geral nesta doença, sendo necessária investigação mais detalhada, especialmente em grupos de doentes não-caucasianos pois a quantificação das diferenças e a análise dos mecanismos nelas envolvidos ajudará nas intervenções médicas, na terapêutica e na modulação das políticas públicas no sentido da redução e/ou da eliminação das diferenças étnicas na demência. Objetivos: Neste estudo piloto exploratório, o objectivo principal é avaliar e investigar a função autonómica de doentes afrodescendentes não-caucasianos com demência ligeira. Métodos: Indivíduos afrodescendentes não-caucasianos (n=22), de ambos os sexos, com idade ≥50 anos, diagnosticados com demência ligeira de acordo com os critérios do DSM e após avaliação clínica que incluiu anamnese e exame físico, foram sujeitos a avaliação autonómica por metodologias no domínio do tempo e no tempo-escala aplicadas às variáveis fisiológicas recolhidas durante as manobras autonómicas provocatórias de respiração profunda, manobra de Valsalva e contracção isométrica. Um grupo de indivíduos caucasianos com os mesmos critérios de diagnóstico de demência ligeira (n =7) e um grupo controle de indivíduos afrodescendentes sem défice cognitivo (n =12) correspondendo em idade e sexo foram igualmente incluídos no estudo. Os participantes foram recrutados e avaliados entre fevereiro de 2018 e maio de 2019 durante uma primeira consulta médica de neurologia por queixas de declínio cognitivo, no Departamento de Neurologia do Hospital Professor Fernando Fonseca, na Amadora, Sintra com a colaboração da CERCITOP, CRL, uma unidade de reabilitação de cuidados continuados de Algueirão-Sintra. Os participantes sujeitos a ablação de fibrilhação auricular, com pacemaker; doença pulmonar obstrutiva crónica; hipotensão ortostática, síncope reflexa, arritmias cardíacas ou insuficiência cardíaca grave, ou submetidos a cirurgia cardíaca, que tomem betabloqueadores ou medicamentos psicotrópicos como antidepressivos tricíclicos, inibidores selectivos da recaptação de serotonina-norepinefrina, antidepressivos, antipsicóticos e inibidores da acetilcolinesterase ou com outras causas médicas indutoras de demência (hipotiroidismo, hematoma subdural crónico, asma, esclerose múltipla) foram excluídos do estudo. Devido à idade da população estudada, alguns medicamentos foram permitidos e incluíram diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, inibidores da recaptação de serotonina e benzodiazepinas. A avaliação autonómica foi efectuada no domínio do tempo através da análise de Ewing e no domínio do tempo-escala no qual a potência das baixas (LF; 0.04- 015Hz) e da altas frequências (HF;.15-0.4Hz) foi calculada bem como o tónus autonómico total (LF/HF; mmHg2/ms2) e o ganho e a sensibilidade do baroreflexo através do método sequencial. O teste T-Student para dados emparelhados e a análise de variância através de ANOVA com correção de Bonferroni foram usados para avaliação estatística dos resultados tendo-se considerado como estatisticamente significativo um valor de p<0.05. Resultados: Os doentes foram divididos de acordo com a sua distribuição etária: grupo I: [50-70] anos com indivíduos afrodescendentes (AfD) e grupo II: >70 anos com indivíduos AfD e caucasianos (CA). Não houve diferenças significativas entre os grupos de doentes na maioria dos factores que podem afetar potencialmente a avaliação autonómica. As pressões arteriais sistólica, diastólica e a frequência cardíaca, em repouso, não foram diferentes entre os grupos. Em relação à avaliação autonómica, estes resultados mostram que todos os doentes apresentam um tónus autonómico mais baixo em comparação aos controles. Em particular, LF e HF mostram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (p< 0,05). Em relação ao tónus autonómico geral, há uma tendência de diminuição com a idade, com os doentes AfD a terem um tónus mais alto que os CA, estando estas observações alinhadas com os valores da pressão arterial sistólica mais altos observados nos doentes AfD em repouso. A avaliação da sensibilidade ou ganho baroreflexo e sua eficácia usando o método sequêncial demonstra um comprometimento da função barorreceptora em todos os grupos de doentes, sem qualquer diferença significativa entre eles. Em relação às manobras autonómicas, nem todos os participantes foram capazes de as executar eficazmente devido a dificuldades de comunicação e de coordenação psicomotora própria de doentes com idade avançada. A manobra melhor realizada foi a respiração profunda, provavelmente porque foi a primeira prova do protocolo de avaliação. Adicionalmente, observou-se que na avaliação neuropsicológica, a nível dos critérios clínicos de inclusão, ambos os grupo de doentes afrodescendentes revelaram scores mais baixos no MMSE (Grupo I AfD: 24,6 ± 1,5; Grupo II AfD: 23,4 ± 1,8); scores mais altos na CDR (Grupo I AfD: 0,7±1,3; Grupo II AfD: 0,9±0,2) e a pontuação mais elevada na escala de QSM (Grupo I AfD: 10,5±5,3) o que corresponde a um declínio cognitivo e funcional mais pronunciado, quando comparados com o grupo de doentes caucasianos. Discussão: Tanto na clínica como na investigação, a avaliação autonómica por meio da análise espectral é amplamente utilizada para qualificar e quantificar a função autonómica. Neste estudo, utilizamos duas formas diferentes de avaliar o tónus autonómico: uma análise no dominio tempo-escala e manobras provocatórias autonómicas. Com elas, observámos que, para esta população de doentes, o primeiro era mais eficaz na recolha de informações autonómicas do que o segundo. De facto, a manobra de Valsalva, a respiração profunda e a contracção isométrica precisam de um maior grau de motivação e cooperação dos doentes, o que pode ser difícil em doentes idosos e dementes, mesmo com apresentações ligeiras dos sintomas da doença, sendo esta uma forte limitação neste tipo de estudos. Também, foi observada uma reduzida capacidade de resposta do reflexo barorreceptor nestes doentes com demência ligeira comparativamente aos controlos saudáveis. De acordo com esses resultados poderemos colocar a hipótese que, no nosso estudo, o comprometimento da resposta barorreflexa esteja fortemente relacionada com a diminuição da função autonómica simpática, como foi observado na avaliação autonómica no período basal, bem como através do atraso da manobra de Valsalva e o reduzido aumento da pressão arterial diastólica durante a prova de contracção isométrica. No entanto devido ao tamanho reduzido da amostra conseguida, teremos que ser cuidadosos na formulação desta hipótese. De referir, também, que estudos anteriores sugerem que a sensibilidade do reflexo barorreceptor é permeável ao processamento mental (interno) durante tarefas cognitivas e que o índice de eficácia barorreflexa é mais sensível a estados mentais de processamento de atenção visual externa. Estas evidencias parecem estar concordantes com os nossos resultados, nos quais se verifica uma diminuição generalizada da função cognitiva associada ao comprometimento barorreflexo, quer da sensibilidade (BRS) quer da eficácia (BEI), e a disfunção autonómica. Considerando que o BRS e/ou BEI possam ser usados como biomarcadores de eficácia terapêutica é motivo de debate, embora, alguns estudos já evidenciaram resultados sobre essa possibilidade, porque o baroreflexo está reduzido na doença de Alzheimer (que origina um dos tipos de demência) e é influenciado pelos efeitos autonómicos dos inibidores da colinesterase. Conclusão: Este estudo piloto é o primeiro em Portugal a abordar a função autonómica numa população minoritária - a população afrodescendente - com diagnóstico de demência ligeira. Apesar de ser ainda um estudo piloto exploratório, os resultados obtidos mostram um padrão patológico na regulação autonómica dos doentes avaliados através do processamento de sinal no dominio do tempo-escala e da bateria de testes de Ewing. A importância destes resultados reside no facto de que as alterações barorreflexas e autonómicas podem estar relacionadas com a progressão da doença ou serem indutoras de comorbidades, incluindo doenças cardiovasculares e intolerância ortostática, que podem levar a quedas, tonturas ou mesmo a eventos sincopais nestes doentes. Além disso, o BRS e/ou o BEI podem ser considerados como biomarcadores válidos da progressão da doença e da eficácia terapêutica, mas são necessárias mais investigações futuras