Acne : a disagreement between P.acnes and the immune system ?

L’acné vulgaris est une maladie inflammatoire chronique affectant l’unité pilosébacée. Elle démarre le plus souvent à l’adolescence et résulte en des lésions pouvant être inflammatoires (papules, nodules) ou non inflammatoires (comédons ouverts ou fermés). Cette pathologie a fait l’objet de nombreuses études et quatre facteurs majeurs ont été décrits : une hyperkératinisation, un excès de la production de sébum, la mise en place d’une réponse inflammatoire et la colonisation du follicule pileux par la bactérie Propionibacterium acnes. Ce dernier point est l’un des plus débattu et le rôle de cette bactérie dans la pathologie reste encore mal compris, en particulier son interaction avec le système immunitaire. En effet, cette bactérie supposée commensale est suspectée d’être reconnue comme un pathogène dans le contexte de l’acné. L’objectif principal de mes travaux de thèse était de mieux comprendre le la perception de P.acnes par le système immunitaire. Pour cela nous avons tout d’abord établi une caractérisation phénotypique et fonctionnelle des cellules immunitaires présentes dès les premiers stades de l’apparition de la lésion (microkyste et papule), à partir de biopsies de la peau de patients acnéiques. Nous avons utilisé deux méthodes complémentaires : la cytométrie en flux et la microscopie confocale. Nos résultats indiquent un recrutement important des populations lymphocytaires Th17, des cellules dendritiques conventionnelles de type 2 (cDC2) et des mastocytes, mais également leurs activations à un stade très précoce. Nous avons ensuite observé in vivo la localisation et les interactions de ces populations par microscopie confocale et avons pu mettre en évidence la présence de mastocytes producteurs d’IL-17. Cette étude sur des biopsies de patients nous a permis de montrer l'implication des mastocytes dans l'acné et nous a conduits à étudier in vitro les mécanismes biologiques sous-jacents. Nous avons donc mis en place des modèles basés sur l’isolation et la culture de mastocytes primaires dans le but d’étudier les interactions avec P.acnes et les mécanismes impliqués dans la production d'IL-17 par les mastocytes. Dans un second axe de recherche, nous avons étudié l’impact d’une eau thermale sur des cellules dendritiques humaines. Nos résultats montrent que cette eau thermale réduit l’expression des marqueurs de différenciation et de maturation des cellules dendritiques après qu’elles aient été stimulées. En conclusion, mon travail de thèse nous a permis de découvrir l’implication des mastocytes dans la pathogénèse de l’acné comme source importante d’IL-17 aux stades précoces (microkyste et papule) de la formation de la lésion acnéique.Acne vulgaris is a chronic inflammatory disease affecting the pilosebaceous unit. It usually begins in adolescence and results in lesions that can be inflammatory (papules, nodules) or non-inflammatory (open or closed comedones). This condition has been the topic of many studies and four major factors have been described: hyperkeratinization, excessive sebum production, the development of an inflammatory response and colonization of the hair follicle by the bacteria Propionibacterium acnes. This last point is one of the most debated and the role of this bacterium in the pathology is still poorly understood, especially concerning the role played by immune response. Indeed, this supposedly commensal bacterium is suspected of being recognized as a pathogen in the context of acne. The main objective of my thesis work was to better understand the "dialogue" established between the immune system and P.acnes. To do this, we first established a phenotypic and functional characterization of the immune cells present at the early stages of the lesion's development (microcyst and papule), based on skin biopsies of acne patients. We used two different but complementary methods: flow cytometry and confocal microscopy. Our results indicate a significant recruitment of Th17 lymphocyte populations, conventional dendritic cells 2 (cDC2) and mast cells, but also their activation at a very early stage. We then observed in vivo the localization of these cells and their interactions by confocal microscopy. This analysis allowed us to highlight the presence of mast cells producing IL-17. This study on patients’ biopsies revealed the involvement of mast cells in acne and led us to study in vitro the underlying biological mechanisms. We therefore set up models based on primary mast cell isolation and culture to study interactions with P.acnes and the mechanisms involved in the production of IL-17 by mast cells. In a second research axis, we studied the impact of spring thermal water on human dendritic cells. Our results show that this thermal water reduces the expression of markers of differentiation and maturation of dendritic cells after they have been stimulated. In conclusion, my thesis work led to the discovery of mast cells' involvement in acne pathogenesis as an important source of IL-17 in the early stages (microcyst and papule) of acne lesion formation