Identification of NewTargeted Therapeutic Strategies for the Management of Breast Cancer Using a Large Panel of Patient-Derived Xenografts

Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente 10-15% des cancers du sein. Son pronostic est sombre en particulier face à la rareté des thérapies ciblées adaptées à ce sous type. Sa complexité de prise en charge est directement liée à sa grande hétérogénéité tant au niveau moléculaire que morphologique.Dans ce contexte, nous avons développés des modèles de Patient Derived Xenograft (PDX) issus de CSTN. Ce modèle, robuste, a la particularité de retenir les caractéristiques (histologiques, génotypiques mais aussi phénotypiques) des tumeurs observées chez les patients.Dans notre cohorte de 61 PDX de CSTN, nous avons confirmé l’hétérogénéité anatomopathologique et génomique de ce sous type. Les différentes anomalies moléculaires mises en évidence sont de faible fréquence (<10%) mais 88% de nos modèles ont une altération potentiellement ciblables et plus de la moitié ont au moins 2 altérations ciblables. Nous nous sommes particulièrement intéressés à 2 sous types de CSTN : (i) le sous -type LAR (Luminal Androgen Receptor) dont nous avons décrit les premiers modèles de PDX : ces modèles présentent des altérations fréquentes de la voie PI3K ainsi que des réponses majeures aux inhibiteurs de cette voie ; (ii) le sous type métaplasique, dont 4 de nos 9 modèles présentent une double altération genomique dans les voies PI3K et RTK-MAPK ainsi que des réponses complètes et durables à la combinaison d’inhibiteurs de PI3K et de MAPK.Dans les autres sous-types de CSTN, nous avons également mis en évidence des taux de réponse importants aux inhibiteurs de la voie PI3K et MAPK. Les biomarqueurs de réponse à ces différentes thérapies ciblées testées sont en cours d’étude en particulier par intégration des données génomique et protéique de nos modèles.Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for 10-15% of breast cancers. Its prognosis is worse, particularly due to the rarity of targeted therapies adapted to this subtype. Its complexity of management is directly related to its high heterogeneity, both at the morphological and genomical levels.In this context, we developed Patient Derived Xenograft (PDX) models from TNBC. This robust model has the specificity of retaining the characteristics (histological, genotypic but also phenotypic) of the tumors observed in patients.In our cohort of 61 PDXs of TNBC, we confirmed the anatomopathological and genomical heterogeneity of this subtype. Majority of targeted alterations are of low frequency (