Approches pour explorer les réseaux biologiques multiplex et application aux maladies du vieillissement prématuré

Les gènes et les protéines n’agissent pas de manière isolée dans les cellules, mais interagissent plutôt pour faire leurs fonctions dans les processus biologiques. Ces interactions peuvent être représentées sous forme de grands réseaux dans lesquels les nœuds sont des gènes ou des protéines et les arêtes représentent leurs interactions. Diverses approches basées sur la théorie des graphes ont été développées pour extraire la connaissance fonctionnelle contenue dans ces réseaux. Néanmoins, ces méthodes ont été principalement appliquées à des réseaux individuels, en ignorant la diversité des interactions biologiques. Nous déclarons que ces différents types d’interactions peuvent être représentés sous la forme de réseaux multiplexes, c’est-à-dire des ensembles de réseaux partageant les mêmes nœuds, ce qui permet une description plus précise des systèmes biologiques. Cette thèse est focalisée sur le développement de nouveaux algorithmes étendant aux réseaux multiplexes certaines méthodes populaires de la théorie des graphes en biologie computationnelle, ainsi que sur leur application à l’étude des maladies humaines. Du côté des applications, nous nous concentrons sur les maladies liées au vieillissement prématuré, un groupe de maladies génétiques ressemblant à certains aspects du vieillissement physiologique à un âge précoce. Nous avons appliqué nos algorithmes pour détecter les modules associés à plus de 70 syndromes annotés avec un phénotype lié au vieillissement prématuré. Les résultats ont révélé le paysage des processus moléculaires perturbés dans ces maladies, qui peuvent être mis en parallèle avec les caractéristiques du vieillissement physiologique.Genes and proteins do not act isolated in cells but rather interact to perform their functions in signaling pathways, molecular complexes, or, more generally, biological processes. These interactions can be represented as large networks in which nodes are genes or proteins and edges represent their interactions. Various graph-theory based approaches have been developed to extract the functional knowledge contained in biological networks. Nevertheless, these methods have been mainly applied to individual networks, ignoring the diversity of biological interactions. We state here that these different types of interactions can be represented as multiplex networks, i.e. collections of networks sharing the same nodes, leading to a more accurate description of biological systems. This thesis focuses on the extension from individual to multiplex networks of some of the state-of-the-art guilt-by-association methods in computational biology, and on their application to the study of human diseases. On the application side, we concentrate on premature aging diseases, a group of rare genetic disorders that resemble some aspects of physiological aging at an early age. In this framework, we applied our algorithms to detect the modules associated to more than 70 disorders annotated with at least one premature aging related phenotype. The results revealed the landscape of perturbed molecular processes in premature aging diseases, which can be paralleled with the hallmarks of physiological aging to help identifying common and specific features