Modélisation computationnelle des oscillations hippocampiques saines et épileptiques

The hippocampus can exhibit different oscillatory rhythms within the sleep-wake cycle, each of them being involved in cognitive processes. For example, theta-nested gamma oscillations, consisting of the coupling of theta and gamma rhythms, are produced during wakefulness and are associated with spatial navigation and working memory tasks, whereas sharp-wave-ripple complexes, consisting of fast oscillatory events occurring during low frequency waves, are produced during slow-wave sleep and quiet waking and play an important role in memory consolidation. Models exist to reproduce and explain the generation of each of these rhythms, yet the mechanisms involved in their generation and the transitions between them are not yet fully understood. This question is all the more important that altered hippocampal rhythms are involved in drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy, a common form of epilepsy which cannot be controlled by existing pharmaceutical treatments. Some models have also been previously developed to reproduce epileptic seizures (episodes of excessive neural activity) or interictal discharges (brief peaks of synchronous activity), but these models cannot fully explain the links between neuropathological conditions of the hippocampus, physiological processes such as the sleep-wake cycle, and the resulting oscillations.In this context, the main objective of this thesis is to provide better understanding of various hippocampal oscillations, both physiological and pathological.To do so, we first design a full computational model of the healthy hippocampal formation including the entorhinal cortex, the dentate gyrus and the CA3 and CA1 regions. This model includes more than thirty thousand Hodgkin-Huxley point neurons, reprensented by tens of thousands differential equations to be solved numerically, as well as an estimation of the extracellular potentials (LFP) generated by the dipolar neurons as measured by a macroscopic electrode, so as to be more easily interpretable. We perform a thorough study of our model's activity based on design of experiments techniques to identify the role of each of its intrinsic parameters and the importance of input stimulation in the production coupled oscillatory outputs.We then evaluate our model in a realistic context : its activity under realistic input stimulation is compared with intracranial recordings obtained in epileptic patients. We demonstrate that our model is able to reproduce both sleep and wakefulness oscillations with temporal and frequential similarities with the clinically measured signals. We link the modification of some parameters of the model (synaptic gains and ion channel conductances) with cholinergic modulation, and show how single neuron dynamics are mostly responsible for the frequency of slow oscillations of our network, while network functional connectivity controls its fast oscillations. Finally, we detail our model further to include four pathological modifications of the hippocampus seen in mesial temporal lobe epilepsies, that is hippocampal sclerosis, mossy fiber sprouting, and impaired potassium and chloride dynamics in pyramidal neurons (which are modeled by changing the network connectivity or the parameters of individual neuron dynamics), and show how these mechanisms can interact with the previously described sleep-wake cycle and lead to pathological synchrony and rhythms such as seizures, interictal spikes and fast ripples.In conclusion, we propose in this thesis a unique model of the hippocampus regrouping many mechanisms previously described in separate works, and analyze its oscillatory activity as we vary different parameters representing either structural or functional properties of the network, as well as pathological modifications observed in epilepsy. Our results provide new insights into the mechanisms underlying the generation of various hippocampal oscillations, which could open the way to future clinical applications.L'hippocampe peut présenter différents rhythmes oscillatoires au cours du cycle veille-sommeil, chacun étant impliqué dans des processus cognitifs. Par exemple, des oscillations theta-gamma sont produites pendant la veille et sont associés à la navigation spatiale et la mémoire à court terme, tandis que des complexes sharp-wave-ripples, produits durant les périodes de sommeil lent profond, jouent un rôle important dans la consolidation de la mémoire. Des modèles existent pour reproduire chacun de ces rythmes, cependant les mécanismes impliqués dans leur génération et les transitions entre eux ne sont pas encore parfaitement compris.Cette question est d'autant plus importante qu'une altération des rythmes hippocampiques est impliquée dans l'épilepsie du lobe temporal médian phamaco-résistante, une forme courante d'épilepsie qui ne peut pas être contrôlée par les traitements médicamenteux existants. Des modèles ont aussi été développés pour reproduire des crises d'épilepsie ou des pointes intercritiques, mais ces modèles ne parviennent pas à expliquer entièrement les liens entre les conditions neuropathologiques de l'hippocampe, des processus physiologiques comme le cycle veille-sommeil, et les oscillations qui en résultent.Dans ce contexte, l'objectif principal de cette thèse est d'apporter une meilleure compréhension de diverses oscillations hippocampiques, tant physiologiques que pathologiques.Pour ce faire, nous développons tout d'abord un modèle computationnel de l'hippocampe sain incluant au total plus de trente mille neurones Hodgkin-Huxley, représentés par des dizaines de millers d'équations différentielles résolues numériquement, et comprenant une estimation du potentiel extracellulaire (LFP) généré par les neurones dipolaires tel que mesuré par une électrode macroscopique afin d'être plus facilement interprété. Nous effectuons ensuite une étude complète de l'activité de notre réseau basée sur des plans d'expérience afin d'étudier le rôle des paramètres intrinsèques du modèle et l'importance de la stimulation en entrée dans la production de différents rythmes couplés.Par la suite, notre modèle est évalué dans un contexte réaliste: l'activité qu'il génère quand il est soumis à des entrées réalistes est comparée avec des enregistrements intracérébraux obtenus sur des patients épileptiques. Nous montrons ainsi que notre modèle est capable de générer des oscillations de veille ou de sommeil similaires aux signaux cliniques sur le plan temporel et fréquentiel. Nous relions les modifications de paramètres du modèle (gains synaptiques et conductances de canaux ioniques) à une modulation cholinergique, et montrons comment les dynamiques des neurones influencent principalement les oscillations basse fréquence, tandis que la connectivité fonctionnelle contrôle les oscillations haute fréquence.Enfin, nous détaillons davantage notre modèle afin d'inclure quatre modifications de l'hippocampe observées dans les cas d'épilepsies du lobe temporal médian, à savoir la sclérose hippocampique, le bourgeonnement des fibres moussues, et une altération des dynamiques potassiques et chloriques (qui se traduisent par des modifications de la connectivité du réseau ou des paramètres des neurones individuels), et montrons comment ces mécanismes peuvent intéragir avec le cycle veille-sommeil décrit précédemment pour donner lieu à des synchronisations et rythmes pathologiques.En conclusion, nous proposons dans cette thèse un modèle unique de l'hippocampe regroupant divers mécanismes précédemment décrits dans des travaux séparés, et analysons son activité oscillatoire tandis que nous varions différents paramètres représentant les propriétés structurelles et fonctionnelles du réseau, ainsi que des modifications pathologiques observées en épilepsie. Nos résultats apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes impliqués dans la génération des oscillations hippocampiques, qui pourraient ouvrir la voie à de futures applications cliniques