Non small cell lung cancer directional treatment of biological markers: RRM-1, class III beta tubulin and ERCC-1

İstanbul Bilim Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim DalıAkciğer kanseri tüm dünyada kanser ölümlerinin en sık nedenidir. Tanı ve tedavideki tüm gelişmelere rağmen KHDAK’de mortalite yüksekliği hala önemli bir sorundur. Metastatik KHDAK’li hastalar için bugünkü hedefe yönelik olmayan standart tedavi platin içeren ikili kemoterapi rejimleridir. Birinci basamakta kullanılan tedavilerin tüm sistemler üzerinde belirgin yan etkileri olabilmektedir.Bu ilaçların etkili olup olmayacaklarını önceden bilmek hastaları gereksiz toksisiteden koruyacak,daha etkili olabilecek ilaçları daha erken kullanmamızı sağlayacaktır. KHDAK biyolojisinin daha iyi anlaşılması yaşam kalitesi, sağkalım ve nüksler açısından etkili ve uygun tedavi seçimine olanak sağlayabilir.ERCC1, RRM1 ve B tubulin’in KHDAK’li hastalarda prognostik ve prediktif değerleri üzerine tüm dünyada çalışmalar yapılmaktadır. Biz de bu çalışmada B tubulin, ERCC1, RRM1 ekspresyonlarının prediktif biyomarker olarak rolünü araştırmayı amaçladık. GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışmamıza İstanbul Bilim üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalında takip ve tedavileri yapılmış 47 hasta alındı. Patoloji Ana Bilim Dalı tarafından Bu hastaların biyopsi materyallerinde B tubulin, ERCC1, RRM1 aşırı ekspresyonlarının olup olmadığına bakıldı. Geriye dönük olarak hastaların antineoplastik tedavilere olan cevapları ve sağkalımlarıyla bu biyolojik belirteçler arasında bağlantı olup olmadığı değerlendirildi. BULGULAR Çalışmaya 47 hasta alındı. Ortanca takip süresi 52 haftadır (8-156).Ortanca sağkalım süresi 53 haftadır.(8-156 ,%95 güven aralığı 43,2-62,8). Ortanca yaş 64 (30-82) olup 39’ü erkek (%83), 8’si kadındı (%17). Onbeş hasta (%32) 65 yaş ve altındaydı, genç hasta grubu olarak kabul edildi. Otuz iki hasta (%68) 65 yaşın üzerindeydi, yaşlı hasta grubu olarak kabul edildi. Otuzbeş hastanın histopatolojik tanısı adenokarsinom (%74,5), 12 hastanınki skuamoz hücreli karsinomdu (%25,5). 29 hastanın performans durumu 0 (%62) ,15 hastanın 1 (%32) 3 hastanın 2 (%6) idi. 32 hasta takipler sırasında ex oldu (%68). 4 hastaya (%8,5) küratif cerrahi yapılmıştı. 14 hasta sigara içmiyor, 1 hasta 6 paket-yıl sigara içmiş, 32 kişi 20 paket-yıl veya daha fazla sigara içmişti. Bu 32 hasta (%68) sigara içmiş grubu oluşturdu. Çalışmamızda B tubulin skoru düşük olan 15 hastanın 11’inde Taksana yanıt varken skoru yüksek olan 25 hastanın sadece 6’sında Taksan yanıtı vardı.Aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. (p=0,002)Benzer şekilde B tubulin skoru ile platin yanıtı arasında da anlamlı ilişki vardı. (p=0,021) Literatürde düşük B tubulin skorunun taksan tedavisine iyi yanıtı gösteren prediktif bir belirteç olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Ayrıca taksanların B tubulin ekspresyonlarını azaltarak platin duyarlılığını da artırdığı çalışmalarla gösterilmiştir. Bizim çalışmamız da literatürdeki bu çalışmalarla uyumluydu. Ayrıca B tubulin skoru ile yaş arasında da bağıntı vardı. Onbeş hasta (%32) 65 yaşın altındaydı ve genç hasta grubu olarak kabul edildi. Otuziki hasta (%68) 65 yaşın üzerindeydi ve yaşlı hasta grubu olarak kabul edildi. B tubulin skoru yüksek olanların (n=29) çoğu genç (n=19),düşük olanların (n=18) çoğu yaşlı (n=12) p=0.032 Bu sonuçlar genç hastalarda hastalığın daha agresif gidişini ve kemoterapiye yanıt azlığını desteklemektedir. Çalışmamızda ERCC1 düşüklüğü ile kemik metastazları arasında istatistiki olarak anlamlı bağıntı saptandı. Kemik metastazı olmayanların (n=24) çoğunda ERCC1 yüksek (n=21), ERCC1 düşük olanların (n=13) çoğunda kemik metastazı vardı (n=10) p=0,092 Çalışmamızda ERCC1 ve RRM1 ekspresyonları ile prognoz ve tedavi öngörüsü açısından anlamlı ilişki saptanmadı. SONUÇ KHDAK tanısı konmuş hastalarda tedavi planlaması öncesinde B tubulin, ERCC1, RRM1 düzeylerinin bilinmesi tedavi planlanmasında yol gösterici olabilecektir. Hiç şüphe yok ki hasta sayısının daha fazla olduğu çalışmalarla desteklenmelidir.Lung cancer is the most common cause of cancer deaths in all over the world. Despite the developments in diagnosis and treatment, the high mortality rate in metastatic non small cell lung cancer (NSCLC) is still an important problem. Recent non targeted standard therapy for NSCLC is the dual therapy regimens which involve platins. The first line therapy regimens can cause significant side effects upon all the organ systems. Our former knowledge whether these therapies can be effective or not would save the patient from the redundant toxicity and provide us to use more effective drugs formerly. Understanding the biology of NSCLC can allow choosing the effective and appropriate therapy in terms of life quality, survival rate and relapses. There are ongoing studies upon prognostic and predictive values of ERCC1, RRM1 and β tubulin in NSCLC patients. In this study we aimed to investigate the role of β tubulin, ERCC1 and RRM1 expressions as predictive biomarkers. Material and Methods: 47 patients who are on follow up by Bilim University, Medical Oncology Department, were taken to the study. Β tubulin, ERCC1 and RRM1 over expressions were investigated in the biopsy materials of these patients by the Pathology Department. Retrospectively, it was evaluated whether there is correlation between these biological markers and patients’ survial rates and responses to antineoplastic therapies. FINDINGS 47 patients were taken to the study. The median follow up interval was 52 weeks (8-156 w); median survival time 53 weeks (8-156 weeks; confidence interval %95: 43.2-62.8). While the median age was 64 (30-82); 39 of them was male and 8 of them was female (%17). Fifteen patients (%32) were 65 or under 65 and these were accepted as ‘young patient population’. Thirty two patients were over 65 and were accepted as ‘old patient population’. Histopathologic diagnosis of 35 patients was adenocarcinoma (%74.5); 12 patients was squamous cell carcinoma (%25.5). Performance status of 29 patients was 0 (%62); 15 patients was 1 (32) and 3 patients was 2(%6). 32 patients were died in course of follow up (%68). Curative surgery was performed in 4 patients (%8.5). 14 patients were non-smoker; 1 patient had a 6 pack-year smoking history and 32 patients had a 20 pack year or over history of smoking. These 32 patients comprised the group of smokers. In our study, while 11 of the15 patients whose β tubulin scores were low, gave response to taxans; just 6 of 25 patients whose scores were high, gave response to taxans. The difference between these two groups was statistically significant (p:0.002). Likewise, there was a significant correlation between β tubulin score and response to platins (0.021). In the literature, there are some studies which show that β tubulin score is a predictive marker for the good response to taxan therapy. On the other hand, it was shown that taxans enhance the platin sensitivity decreasing the β tubulin expressions. Our study was also correlated with these studies in the literature. Furthermore, there was relationship between the β tubulin score and age. 15 patients (%32) were 65 or under 65 and these were accepted as ‘young patient population’; 32 patients were over 65 and were accepted as ‘old patient population’. Most of the patients whose β tubulin score was high (n=29), were young (n=19); and most of the patients whose β tubulin score was low (n=18) were old patients (n=12) (p=0.032). These findings support the aggressive course and poor response to therapy in the young patients. There was found a significant relation between lowness of ERCC1 and bone metastasis in our study. Most of the patients who do not have bone metastasis (n=24) have high ERCC1 (n=21); and the patients whose ERCC1 levels are low (n=13) have bone metastasis (n=10) (p=0.092). In our study ERCC1 and RRM1 expressions were not seen signficantly related with the prediction of treatment and prognosis. RESULT Detecting the levels of β tubulin, ERCC1 and RRM1 before treatment in NSCLC patients, can be predictive to organize the treatment. Unquestionably, it must be supported by the studies involve more patients