Contrôle de l'oncogenicité de Kras et isoforme beta de PI3K dans la cancérogenèse du pancréas

La voie de signalisation PI3K/Akt/mTOR est une de plus altérées dans les cancers. Bien que toutes les PI3Ks de classe I (p110α, p110ß, p110δ et p110γ) phosphorylent le PIP2 en PIP3, qui est un important second messager lipidique, chaque isoforme possède des rôles physiologiques et pathologiques spécifiques. Le faible effet des inhibiteurs pan-PI3Ks (ciblant tous les isoformes: p110α, p110ß, p110δ et p110γ), testés en clinique sur différents types de cancer, a mis en évidence la nécessité de comprendre les rôles de chaque isoforme de PI3K dans la cellule cancéreuse, avec des inhibiteurs isoforme-spécifiques de PI3K et des modèles murins qui ciblent conditionnellement leur activité. L'adénocarcinome pancréatique (PDAC) est un des cancers les plus létaux. La voie PI3K est suractivée dans la moitié des PDAC et corrélée à un mauvais pronostic. Différent travaux ont démontré que les deux isoformes ubiquitaires PI3Kα et PI3Kß jouent des rôles différents dans la signalisation cellulaire, la croissance et la transformation oncogénique. Pourtant, comment les différents PI3K contribuent à la formation du PDAC n'est pas entièrement clair. Afin d'élucider ces mécanismes, mon équipe d'accueil, a développé des modèles murins uniques, qui récapitulent la carcinogenèse pancréatique et qui ciblent conditionnellement l'activité de la PI3Kα ou de la PI3Kß spécifiquement dans la cellule épithéliale pancréatique. Alors que l'isoforme a de PI3K est nécessaire à la transformation de cellules acineuses par Kras oncogénique, l'inactivation génétique de p110ß dans les cellules progénitrices pdx1 positives n'empêche pas la formation in vivo de structures canalaires induites par la mutation de Kras (Baer et al., 2014). Cependant, ces lésions sont phénotypiquement différentes et la létalité induite par Kras muté est réduite dans le contexte où PI3Kß est génétiquement inactivé. L'objectif principal de ma thèse était de comprendre le rôle de la PI3Kß au cours de la carcinogenèse pancréatique, induite par Kras oncogénique, avec ou sans p53 muté. Dans un deuxième temps, j'ai aussi analysé l'impact biologique de l'inactivation génétique de la PI3Kß, dans la cellule épithéliale pancréatique, en utilisant un modèle d'accélération de la cancérogenèse pancréatique (induction d'une inflammation dans un contexte génétique Kras muté). En particulier, j'ai étudié les mécanismes d'action de la PI3Kß dans l'oncogénèse et dans la formation du stroma induit par les lésions. Dans nos modèles murins, l'inhibition de PI3Kß protège les souris de la létalité induite par la mutation de Kras et p53 et conduit à la formation de lésions néoplasiques de plus bas grade. De manière intéressante, l'inactivation de la PI3Kß dans les cellules épithéliales du pancréas est responsable de la modification du recrutement des cellules immunitaires et de la réponse stromale à Kras oncogénique ou à l'inflammation. En conclusion, PI3Kß dans la cellule épithéliale pancréatique joue un rôle important dans l'initiation du cancer du pancréas dans la souris, en favorisant la dédifférenciation cellulaire et en reprogrammant le microenvironnement de la tumeur.PI3K/Akt/mTOR pathway is one of the most deregulated signaling pathway in cancers. In particular, PI3Ks are key signal transduction enzymes which are generally considered to be excellent new targets for therapeutic interference. Despite their high similarities, there is strong evidence that class IA PI3K isoforms have non-redundant roles. The modest effect of pan-PI3Ks inhibitors (targeting all p110 isoforms) clinically tested on different types of cancer, highlighted the need to understand the roles of each PI3K isoform in cancer cell, with isoform-specific inhibitors of PI3K and murine models that conditionally target their activity. Class I PI3K signaling is altered (constitutively active) and correlated with a poor prognostic in pancreatic ductal adenocarcinoma. Different works have demonstrated that the two ubiquitously expressed catalytic subunit PI3Kα and PI3Kß play distinct roles in cellular signaling, growth, and oncogenic transformation. Despite that, in pancreatic cancer is still not clear how the different PI3K isoforms contribute to PDAC formation. In order to understand that my team has developed unique mouse models that recapitulate the carcinogenesis of PDAC and that conditionally target the activity of PI3Kα or PI3Kß specifically in pancreatic epithelial cells. While the isoform α of PI3K is necessary for the transformation of acinar cells by oncogenic Kras, the genetic inactivation of the PI3Kß catalytic isoform in the progenitor lineage pdx1 positive does not prevent in vivo the formation of ductal structures induced by the mutation of Kras in the same cell lineage (Baer et al., 2014). However, these lesions are phenotypically different and the lethality induced by such oncogenic mutations is reduced in PI3Kß activity-deficient genetic context. The main aim of my thesis was to understand the role of PI3Kß in PDAC carcinogenesis by first analyzing the biological impact of pancreas-restricted genetic inactivation of PI3Kß during pancreatic cancer progression induced by oncogenic Kras with or without mutated p53 combined with experimentally induced risk factor conditions such as inflammation. In particular, I searched the mechanisms of action of PI3Kß in pancreatic carcinogenesis and in lesion-driven stroma formation. Besides, mice harboring genetic inactivation of PI3Kß in their pancreas are protected from mutated Kras and p53-induced lethality. Interestingly, PI3Kß inactivation in pancreatic epithelial cells is responsible for changing the immune cell recruitment and the stromal response to epithelial oncogenic Kras signal or to inflammation. In conclusion, PI3Kß in pancreatic lineage plays an important role in murine pancreatic cancer initiation, by impacting cell dedifferentiation and reprogramming tumor microenvironment