Combining opioid and neurotensin drugs to treat pain and avoid adverse effects

Pain is the most common cause of medical consultations. Its treatment remains one of the biggest medical challenges. The pain can be experienced in different ways, ranging from moderate to severe in acute or chronic forms. Furthermore, it can be associated with emotional problems that significantly reduce the quality of life of people. Opioid analgesics like morphine remain the most prescribed drugs for the treatment of moderate to severe pain. However, commonly used opioids, known to activate the mu opioid receptor (MOPr) are also responsible for most unwanted effects (tolerance, constipation or respiratory depression). A growing body of evidence reveals that the neurotensin (NT) tridecapeptide induces strong analgesia, independently of the opioid system. Importantly, NT exerts its antinociceptive activity through direct interaction with NTS1 and NTS2 receptors, that belong to the large family of G protein-coupled receptors (GPCRs). Furthermore, NT acting at the NTS1 receptor also modulates other physiological functions, such as hypothermia and hypotension, thus limiting the development of new analgesic drugs. However, these side effects were not shown with the NTS2 receptor. The first goal of my thesis was to designed and synthesized a series of opioid and NT analogs to improve their analgesic properties while reducing side effects at each receptor system. Our studies revealed the potential therapeutic action of combining opioid with NT agonists to improve their analgesic/adverse effect ratio. Through this thesis, we highlight that the use of co-administration or bifunctional peptides acting as agonists at both opioid and NT systems requires lower doses to produce significant antinociceptive effects, hence decreasing their unwanted-related effects.De nos jours, la douleur est la cause la plus commune de consultations médicales. Son traitement demeure l'un des grands défis médicaux. La douleur peut être vécue de différentes manières, variant de légère à sévère dans les formes aiguës ou chroniques. Elle peut être associée à des troubles émotionnels engendrant une diminution significative de la qualité de vie des personnes. Dans la plupart des cas, les opioïdes, comme la morphine, prescrits pour soulager les douleurs chroniques, ne suffisent pas à atténuer la douleur sur le long terme. En effet, ceux-ci sont associés à divers effets secondaires, notamment à un phénomène de tolérance limitant leur efficacité sur de longues périodes. Le besoin d’augmenter régulièrement les doses pour conserver un même effet analgésique entraîne une hausse importante des effets secondaires liés à l’utilisation des opioïdes : constipation, dépression respiratoire ou addiction. Il existe, à l’heure actuelle, peu d’alternatives aux opioïdes utilisés en clinique pour traiter les douleurs chroniques. La recherche de nouvelles molécules antinociceptives est donc un enjeu majeur. Les récepteurs de la neurotensine NTS1 et NTS2, ainsi que la neurotensine (NT), sont exprimés au niveau du système nerveux central où ils participent à la modulation des réponses nociceptives. Des études antérieures ont établi que l'analgésie induite par la NT et ses dérivés agit indépendamment de la signalisation opioïdergique. Les effets analgésiques de la NT ont été rapportés comme étant plus puissants que la morphine à des doses équimolaires. Toutefois, l’activation de NTS1 provoque des effets secondaires tel que de l’hypotension et de l’hypothermie tandis que NTS2 est dépourvu d’effets secondaires. Le premier objectif de ma thèse a été de développer des composés peptidiques neurotensinergiques et opioïdergiques présentant un profil in vitro et/ou in vivo intéressant, conservant l’analgésie tout en limitant les effets secondaires de chaque système réceptoriel. Ce projet se propose ensuite de recourir à diverses stratégies de traitement antidouleur en utilisant une combinaison de ces molécules opioïdes et de ces dérivés neurotensinergiques. Cette stratégie, à visées multiples, a d’abord été testée sous la forme d’une co-administration de ces deux types de molécules afin d’aboutir au développement d’une approche thérapeutique innovante : les peptides chimères opioïde/neurotensine. A la lumière de nos résultats, les traitements multi-réceptoriels opioïde/NT présentent un ratio analgésie/effets secondaires plus avantageux que les monothérapies aux opioïdes